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从HER2到CLDN18.2:胃癌的精准治疗探索之旅

03月24日
来源:肿瘤资讯

胃癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一,且多数患者确诊时已进入晚期,整体预后较差。化疗作为晚期胃癌的主要治疗手段,疗效有限且副作用显著。在此背景下,精准治疗的兴起为晚期胃癌患者带来了新的希望。从HER2到CLDN18.2,胃癌治疗正在迈入精准化与个体化的新纪元。

HER2:靶向治疗的里程碑

胃癌精准治疗的突破最早可以追溯到HER2的发现。HER2是一种原癌基因,最早被确立为乳腺癌的治疗靶点。研究发现,大约10%~20%的胃癌患者存在HER2的过表达[1]。这一发现为胃癌靶向治疗开辟了新的方向。

2010年,ToGA研究的发表为HER2阳性胃癌患者带来了福音。这项全球多中心研究表明,曲妥珠单抗联合化疗能够显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期(OS)。基于这项研究结果,曲妥珠单抗成为了HER2阳性胃癌患者的一线治疗选择[2]。这是胃癌精准治疗旅程中的第一个重要里程碑。

然而,HER2靶向治疗的局限性也显而易见:受益人群有限,且耐药问题突出。此外,HER2的异质性表达(同一肿瘤不同区域表达水平不一)进一步增加了治疗难度。尽管如此,HER2靶点的探索为后续研究奠定了基础,新型抗体偶联物(ADC)如德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗的出现,再次为HER2阳性胃癌治疗带来突破。

CLDN18.2:靶向治疗的“新星”

在HER2之外,医学界从未停止对新靶点的探索。CLDN18.2(紧密连接蛋白18.2)的发现,堪称胃癌精准治疗的第二次革命。这一蛋白在正常胃黏膜中低表达,但在胃癌细胞中显著升高,阳性率大约38%,覆盖人群远超HER2。其独特之处在于,胃癌细胞的极性紊乱导致CLDN18.2从细胞间紧密连接处暴露,成为靶向药物的理想靶点。

药物研发与临床突破

佐妥昔单抗是首个针对CLDN18.2的单克隆抗体药物,它能够通过结合CLDN18.2阳性的胃癌细胞,介导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和补体依赖的细胞毒性(CDC)作用,从而有效杀伤肿瘤细胞。而且,临床前研究显示,佐妥昔单抗与化疗有协同作用。

佐妥昔单抗联合化疗的疗效在两项关键性的研究SPOTLIGHT和GLOW中得到了验证。这两项研究均为全球多中心Ⅲ期临床试验,纳入CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃或胃食管交界处腺癌患者,将佐妥昔单抗联合化疗与安慰剂联合化疗进行对比。结果显示,联合治疗较单用化疗显著改善无进展生存期(PFS)和OS,SPOTLIGHT研究[3]中,中位PFS分别为10.6个月 vs 8.7个月(HR=0.75,P=0.0066),中位OS分别为18.2个月 vs 15.5个月(HR=0.75,P=0.0053)。GLOW研究[4]中,中位PFS和中位OS分别为8.2个月 vs 6.8个月(HR=0.69,P=0.0007)、14.4个月 vs 12.2个月(HR=0.77,P=0.0118)。

依据这两项研究的结果,佐妥昔单抗已先后在日本、欧美和中国获批,与化疗联合,用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。

检测标准化与临床挑战

CLDN18.2的检测依赖免疫组化技术,阳性定义为≥75%肿瘤细胞膜染色强度2+或3+。然而,肿瘤异质性、检测平台差异及判读标准不一仍是主要挑战。多点取材和标准化流程(如固定液选择、切片厚度控制)是确保结果准确的关键。

多靶点策略:未来的希望

尽管HER2和CLDN18.2靶向治疗为部分胃癌患者带来了显著的生存获益,但胃癌的分子异质性决定了单一靶点治疗并不能覆盖所有患者。随着基因测序技术的进步,越来越多的胃癌驱动基因和突变靶点被发现。例如,FGFR2、MET、PI3K/AKT等信号通路在部分胃癌患者中异常活跃,针对这些通路的靶向药物正在临床试验中。

随着分子诊断技术的进一步发展,胃癌个体化治疗的时代正加速到来。未来,医生将通过基因检测、液体活检等手段,实时获取患者的肿瘤信息,并根据其分子特征制定个体化治疗方案。在这样的精准医疗模式下,胃癌患者的生存率和生活质量将有望进一步提高。

参考文献

[1] KIM WH, GOMEZ-IZQUIERDO L, VILARDELL F, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer: results of the large, multinational HER-EAGLE study. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2018;26(4):239-245.
[2] BANG YJ, VAN CUTSEM E, FEYEREISLOVA A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[3] SHITARA K, LORDICK F, BANG YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
[4] SHAH MA, SHITARA K, AJANI JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141. 


审批编号:MAT-CN-VYL-2025-00059
审批日期:2025-3-24
有效期:2026-3-24
仅供医学专业人士参考

责任编辑:YXY
排版编辑:HYC

评论
03月27日
贾原菊
宜城市人民医院 | 肿瘤内科
好好学习天天向上
03月27日
刘桂林
长海县獐子中心卫生院 | 普通内科
感谢老师分享的内容!!
03月27日
苗雨
清河县人民医院 | 肿瘤内科
从HER2到CLDN18.2:胃癌的精准治疗探索之旅