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破局耐药困境：肿瘤微环境视角下的EGFR-TKI耐药肺癌治疗新突破

03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，EGFR-TKI耐药问题一直是制约患者生存期延长的瓶颈。随着对肿瘤微环境的深入研究，人们发现其在EGFR-TKI耐药机制中扮演着关键角色。从免疫微环境重塑到CTLA-4高表达的耐药关键因素挖掘，再到基于此的新型治疗策略探索，如艾托组合抗体等创新药物的应用，为突破EGFR-TKI耐药困境带来了曙光。本文将详细剖析肿瘤微环境变化背后的耐药机制，以及由此衍生出的治疗新突破，旨在为临床治疗提供新思路，助力患者跨越耐药难关，开启肺癌治疗的新篇章。

杨哲

主任医师医学博士博士生导师

山东第一医科大学附属省立医院肿瘤中心负责人

中国抗癌协会放射医学专业委员会常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会主委
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专委会主委
山东省医学会精准医学分会副主委
山东省抗癌协会理事会常务理事
山东省临床肿瘤学会理事会理事
山东省立医院 “省医工匠” 、 “知名专家”

EGFR-TKI治疗重塑NSCLC肿瘤免疫微环境

EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，而EGFR-TKI的获得性耐药却成为限制患者获得更长生存的阻碍。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2024》针对第三代EGFR-TKI或第一/第二代EGFR-TKI耐药（T790M阴性）的患者，标准治疗方案推荐为含铂化疗±抗血管生成药物，但患者获益十分有限。

从肿瘤微环境看，EGFR突变患者Treg浸润增加、CD8⁺ T细胞数量减少和TMB降低，因此免疫治疗用于该类患者的初始治疗临床疗效不佳。研究显示，EGFR-TKI的治疗可增加CD8⁺T细胞浸润，减少Treg数量和活性，重塑肿瘤微环境（TME），为免疫治疗的应用提供了可能^[1]。

Impower150研究^[2]开创了免疫联合方案在EGFR-TKI经治患者中的应用，亚组分析免疫联合含铂化疗及贝伐珠单抗的四药联合（ABCP）方案的中位OS可达到26.1个月。中国大陆ORIENT-31研究^[3]显示，信迪利单抗+化疗+贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者，中位PFS可达到7.2个月，对比化疗组PFS得到显著改善（HR=0.51；P＜0.0001），但OS没有统计学差异。HARMONi-A研究^[4]基于新型PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗，研究结果显示依沃西单抗+化疗对比化疗显著改善了中位PFS至7.1个月（HR=0.46；P＜0.001），OS同样没有统计学差异。

CTLA-4高表达可能是EGFR-TKI耐药关键原因

迟喻丹/毛颖教授团队于Cancer Cell发表的研究，表明肺癌脑转移患者中CTLA-4的高表达可能是EGFR-TKI耐药的关键原因^[5]。研究通过单细胞RNA测序分析发现，TKI治疗能够增加EGFR突变型肺癌脑转移患者中T细胞的CTLA4表达，进而促进免疫抑制微环境的形成。此外，肿瘤来源的HMGB1蛋白能够激活T细胞中的NF-kB信号级联，导致CTLA4表达上调。在TKI敏感或耐药的EGFR突变的小鼠模型中，联合应用CTLA4阻断抗体和TKI治疗相比于单独使用TKI或TKI与PD1阻断抗体的联合治疗，显示出更好的治疗效果。这些发现揭示了CTLA4高表达在TKI耐药性中的作用，并为克服TKI耐药性提供了新的治疗策略。

因此在ABCP的基础上联合抑制CTLA-4靶点的免疫检查点抑制剂有望实现EGFR-TKI耐药肺癌治疗新突破。

图一、CTLA-4抗体进一步解除EGFR-TKI耐药通路[5].png

图一、CTLA-4抗体进一步解除EGFR-TKI耐药通路^[5]

艾托组合抗体引领EGFR TKI耐药NSCLC治疗新纪元

艾托组合抗体（研发代号QL1706）是基于MabPair^TM平台诞生的全球首个PD-1&CTLA-4双功能免疫组合抗体。艾托组合抗体通过抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗的合理配比保证了有效的血药浓度^[6]，其中抗PD-1单抗选择lgG4亚型，使得不会因为ADCC效应损耗效应T细胞，而抗CTLA-4单抗选择IgG1亚型，通过ADCC效应杀伤Treg细胞，解除肿瘤微环境的免疫抑制。

图二、艾托组合抗体应用EGFR-TKI耐药人群的研究设计.png

图二、艾托组合抗体应用EGFR-TKI耐药人群的研究设计

艾托组合抗体同样在EGFR-TKI经治患者中显示了令人鼓舞的疗效。在EGFR-TKI耐药人群（艾托组合抗体＋4周期化疗＋贝伐珠单抗）的队列^[7]中，治疗方案总体ORR达到54.8%，mDOR为11.8个月，DCR为93.5%。

图三、艾托组合抗体在EGFR-TKI耐药人群的疗效表现.png

图三、艾托组合抗体在EGFR-TKI耐药人群的疗效表现

mPFS为8.5个月，mOS为26.5个月，这一结果将目前EGFR-TKI耐药患者的生存数据提升到了新的高度。更加值得一提的是，EGFR-TKI耐药人群中，有超过一半（61.3%）的患者既往接受过第三代EGFR-TKI，这些患者的ORR为52.6%，DCR为94.7%。四药联合安全性方面，本研究治疗方案的总体耐受性良好，≥3级TRAE的发生率为35.5%，呈现出“增效减毒”和“1+1＞2”的优越表现。此外，本研究通过方案优化增加CTLA-4靶点，成功实现了驱动基因阳性“冷肿瘤”疗效向驱动基因阴性肿瘤免疫治疗疗效的跨越。

艾托组合抗体已在多个实体瘤领域崭露头角、显示优势，并在肺癌领域布局了多项临床研究，包括探索联合化疗用于PD-L1阴性NSCLC患者的疗效，以及后续将开展其他III期研究。未来，期待艾托组合抗体联合治疗模式得到大型临床研究的证实，期待艾托组合抗体联合疗法解锁新型治疗模式，开拓免疫治疗新局面。

参考文献

[1] Chen S, Tang J, Liu F, et al. Changes of tumor microenvironment in non-small cell lung cancer after TKI treatments[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14.
[2] Nogami N, Barlesi F, Socinski M A, et al. IMpower150 Final Exploratory Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Key NSCLC Patient Subgroups With EGFR Mutations or Metastases in the Liver or Brain[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(2): 309-323.
[3] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(9): 1167-1179.
[4] HARMONi-A Study Investigators. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024, 332(7): 561-570.
[5] Fu M, Zhao J, Zhang L, et al. Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade[J]. Cancer Cell, 2024, 42(11): 1882-1897.e7.
[6] Zhao Y, Ma Y, Zang A, et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2023, 16(1): 50.
[7] Huang Y, Yang Y, Zhao Y, et al. QL1706 (anti-PD-1 IgG4/CTLA-4 antibody) plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024, 9(1): 1-10.

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