洪志岗, 肖斌毅, 丁培荣. 微卫星高度不稳定局部进展期结直肠癌免疫治疗后的器官保留[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(4): 353-358.
摘要
新辅助免疫治疗具有高临床完全缓解（ cCR ）率和病理完全缓解（ pCR ）率，而且疗效持久。基于 PD - 1 抗体的免疫治疗在微卫星高度不稳定（ MSI - H ） / 错配修复缺失（ dMMR ）结直肠癌中取得了巨大成功，已被国内外多项指南推荐为局部进展期结直肠癌的一线疗法。多项研究显示，免疫治疗可作为 MSI - H 直肠癌的潜在治愈手段，甚至在结肠癌器官保留中也展示出良好前景。本文通过间接和直接证据阐明了 PD - 1 抗体治疗后等待观察的可行性，然后从评估手段出发（包括直肠指检、内镜、影像学和淋巴结评估），提出免疫治疗 cCR 可供选择的评估方法及存在的困难，并讨论了免疫治疗的药物选择、治疗周期以及随访策略。希望新辅助免疫治疗能在 MSI - H/dMMR 结直肠癌中得到恰当的应用，使更多的患者器官得到保留。
根据 2020 年的全球癌症数据，结直肠癌被列为全球第三大常见恶性肿瘤，每年新发病例数约 193 万例，死亡 93.5 万例 [1] 。其中 10%~15% 的结直肠癌具有微卫星高度不稳定（ microsatellite instability high ， MSI - H ） / 错配修复缺失（ mismatch repair deficiency ， dMMR ）的特点 [2-4] 。近年来，抗 PD - 1 治疗在 MSI - H/dMMR 结直肠癌中取得了巨大成功，在局部进展期患者中， PD - 1 抗体单药治疗的客观缓解率达到 30%~40% [5-8] 。而在新辅助免疫治疗中，几乎 100% 的患者对治疗产生应答，其中 60% 的患者达到病理完全缓解（ pathological complete response ， pCR ） [9-10] 。如此显著的治疗效果能否使患者豁免手术，使器官得以保留成为日益关注的临床问题。
等待观察的理念最早由巴西外科医生 Habr - Gama 提出，适用于新辅助放化疗后获得临床完全缓解（ clinical complete response ， cCR ）的直肠癌患者 [11-12] 。经过近 20 年的广泛临床实践，等待观察策略已逐渐被接受。然而，对于 PD - 1 治疗后的 MSI - H/dMMR 结直肠癌患者而言，这种豁免手术的等待观察策略是否可行仍处于探索阶段。本文结合既往发表的关于 MSI - H/dMMR 结直肠癌在免疫治疗后随访管理的相关文献，总结了免疫治疗后 cCR 患者管理的策略，旨在帮助临床医生为这类患者的诊治做出更好的决策，从而避免损伤器官的手术，提高患者的生活质量。
虽然 MSI - H/dMMR 结直肠癌患者在 PD - 1 治疗后，使用等待观察策略的直接证据相对较少，但有多项研究数据支持这种方法的可行性。
1. 间接证据： PD - 1 抗体新辅助治疗 pCR 率高。在 NICHE 研究中，通过术前 6 周的双免疫治疗（伊匹木单抗 day1 ，纳武利尤单抗 day1+day15 ）， 20 例 dMMR 结肠癌患者有 19 例（ 95% ）获得了显著病理缓解， 12 例（ 60% ）获得了 pCR [9] 。 NICHE2 研究进一步在 107 例的大队列中，证实术前 6 周的双免疫治疗 pCR 率高达 67% [13] 。 PD - 1 抗体单药新辅助治疗表现同样出色： PICC 研究结果显示，术前 3 个月的特瑞普利单抗 pCR 率为 65% ；而特瑞普利单抗联合塞来昔布 pCR 率达到 88% [14] 。 MDACC 研究显示，术前 6~12 个月的帕博丽珠单抗新辅助治疗 pCR 率达到 83% [10] 。我们团队最近开展了一项多中心真实世界研究，纳入了 73 例接受新辅助免疫治疗的局部进展期 MSI - H/dMMR 结直肠癌患者，结果显示： 17 例（ 23.3% ）患者影像学评估为 cCR ，在接受肿瘤切除的 49 例患者中， 28 例（ 57.1% ）获得了 pCR ，而且我们的研究也显示，新辅助免疫治疗不仅能取得高 pCR 率，并且能转化为卓越的长期疗效 [15] 。高 pCR 率和显著的长期疗效是新辅助免疫治疗作为潜在性治愈手段的基础。
2. 直接证据： MSI - H 结直肠癌新辅助免疫治疗后获得的高 pCR 率，促使临床医生思考能否对新辅助免疫治疗后获得 cCR 的患者采用等待观察策略以获得器官功能保留。 Cercek 等 [16] 报道了一项 Ⅱ 期临床试验，对 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 MSI - H/dMMR 直肠癌患者进行了为期 6 个月的 PD - 1 抗体单药治疗，结果显示：纳入的 12 例患者在影像学检查、内镜评估、肛门指检或病理活检中均未发现肿瘤残留证据（ cCR ），随后接受了等待观察策略，未行放化疗和手术，中位随访 12 个月后，均未出现复发。我们团队最近报道了一项回顾性研究，其中包括 19 例经 PD - 1 抗体治疗后获得 cCR 的患者，中位随访 17.2 个月后，无一例复发或死亡 [17] 。本中心徐瑞华教授团队的一项研究显示， 9 例 dMMR 局部进展期直肠癌患者接受 6 个月的信迪利单抗治疗后获得 cCR 并接受观察，中位随访 17.2 个月，无一例复发 [18] 。我们近期的一项多中心真实世界研究，经过中位 29 个月的随访观察， 24 例新辅助免疫治疗 cCR 的局部进展期直肠癌患者无一例出现复发 [15] 。上述结果均说明， PD - 1 抗体作为一种治愈性疗法的潜力，有望使 MSI - H 直肠癌患者免于手术。
对于 MSI - H 结肠癌患者，等待观察策略的可行性和安全性方面的数据目前非常有限。 MSI - H 结肠癌等待观察策略的障碍在于 cCR 评价的准确性。因为多数 MSI - H 结肠癌都呈现为巨大的肿瘤，因此即使肿瘤新辅助免疫治疗后获得 pCR ，多数在影像学上仍呈现明显的软组织影。即使如此，我们的研究显示，根据免疫治疗后的内镜特点、活检，以及 CT 退缩特点，同样也能准确识别达到 CR 的患者接受器官功能保留（尚未发表）。
准确的 cCR 评估是等待观察策略成功的关键。 cCR 评估标准的差异是导致各研究结果不同的主要原因 [19] 。由于缺乏评估免疫治疗后 cCR 的统一标准，目前直肠癌免疫治疗后 cCR 主要参考放化疗后 cCR 的标准。以下将回顾直肠癌放化疗后 cCR 的评估标准，并将其与研究报道的免疫治疗后 cCR 评估的数据进行比较。
1. 直肠指检：直肠指检是判断中下段肿瘤治疗后是否达到 cCR 的简单而重要的手段。要求指检下无肿物、溃疡或结节；肠黏膜光滑；肠壁基本柔软。
2. 内镜评估：内镜在直肠癌放化疗后 cCR 的评估中起着至关重要的作用。 2010 年， Habr - Gama 等 [20] 报道了直肠癌放化疗后 cCR 的内镜特征，并提出了 cCR 的内镜评估标准，包括直肠肿瘤完全消失，仅剩下平整、规则的白色瘢痕，瘢痕表面有毛细血管扩张。该标准已在多项研究中得到证实。 2017 年， Kawai 等 [21] 比较了 186 例接受放化疗后手术的直肠癌患者发现，内镜评估和病理结果具有较好的一致性，内镜评估 pCR 的灵敏度为 65.0%~87.1% 。 van der Sande 等 [22] 最近的研究发现， 70% 以上的 cCR 患者可通过内镜识别，而平坦瘢痕是最能预测 cCR 的特征。新辅助免疫治疗后平整、光滑的肠黏膜、规则的白色瘢痕等内镜特点，也能很好地反映 cCR 状态。而且我们近期的研究显示，与影像学相比，内镜能更早地准确预测 pCR （尚未发表）。
免疫治疗后的内镜评估可能与放化疗后有所不同。虽然目前还没有统一的标准评估免疫治疗后 cCR ，但越来越多的证据表明，内镜评估可能比影像学评估发挥着更重要的作用。 Cercek 等 [16] 研究显示，在 3 个月的评估中， 5 例内镜 cCR 比 3 例影像学 cCR 获得更早的评估，这表明内镜比影像学能更早得到 cCR 的评估。活检病理在免疫治疗中也起到一定的作用， Le 等 [7] 发现，治疗后的活检病理中没有癌细胞是无进展生存期延长的重要预测因素。因此，内镜检查在免疫治疗后 cCR 的评估中将扮演更加重要的角色。
3. 影像学评估：与其他成像技术相比， MRI 的优势在于能够区分残留病灶和治疗引起的病变，如纤维化 [23] 。已有研究总结了直肠癌放化疗后 cCR 的 MRI 特征，并提出了 cCR 评估标准：直肠壁正常、黏膜和肌层之间分界清晰且无明显增厚 [23-24] 。增加弥散加权成像（ DWI ）序列之后， MRI 评估 cCR 的灵敏度可从 50% 提高至 80% [25-27] 。但也有研究认为，放化疗后 MRI 再分期的准确性并不可靠。 van den Broek 等 [28] 在一项纳入了 48 例接受放化疗的局部进展期直肠癌患者的回顾性研究中发现， 3 位影像科医生之间的评估结果存在观察偏倚， T0 期的阳性预测值为 0 。尽管存在上述争议，但 MRI 仍然是评估直肠癌放化疗疗效的推荐选择。
目前，没有研究显示， MSI - H 直肠癌新辅助免疫治疗后达到 cCR 的 MRI 影像特点与放化疗后 cCR 的影像特点有明显的差异。因此，临床上仍参考放化疗后的 MRI 特点来评估新辅助免疫治疗后的 cCR 。
值得注意的是，结肠癌 cCR 的评估更加困难。 NICHE 研究是首个研究新辅助 PD - 1 抗体治疗结直肠癌的临床试验，共纳入 20 例非晚期结肠癌患者；结果显示：影像学评估（ CT ）与病理结果之间差异较大，很多有重大病理缓解的患者，在 CT 评估中有肿瘤残留 [9] 。 PICC 临床研究评估了 PD - 1 抗体新辅助治疗在 MSI - H/dMMR 结直肠癌中的疗效，入组患者被随机分配接受 6 个周期的特瑞普利单抗，联合或不联合塞来昔布的新辅助治疗；结果显示：在 36 例患者（ 30 例结肠癌患者）中，尽管有 65%~88% 的患者达到了 pCR ，但无一例影像学评估为 cCR [14] 。近期，我们的一项新辅助免疫治疗真实世界研究显示， 1/4 局部进展期 MSI - H/dMMR 结直肠癌患者在接受免疫治疗后获得 cCR ；然而，在被判定为 cCR 的 17 例患者中， 12 例为直肠癌患者，仅 5 例为结肠癌患者；而高达 62.2% 的部分缓解（ partial response ， PR ）患者术后病理结果为 pCR [15] 。以上结果表明， CT 评估很可能会遗漏大部分病理结果为 pCR 的结肠癌患者。综合上述研究，我们认为，目前结肠癌免疫治疗后的 cCR 很难通过影像学评估，仅有少数早期患者获得 cCR 的评估，今后的研究可以通过调整或增加特定的影像检查序列，制定出准确性更高的结肠癌 cCR 评估方法。
PET - CT 是另一种重要的结肠癌评估工具。 Borm 等 [29] 总结了这一技术的优势，包括能够识别早期治疗反应并提供更多肿瘤残留特征，从而提高 cCR 评估的准确性。尽管 PET - CT 已被多项临床试验作为评估 cCR 的手段，但是其真正的价值及必要性仍需要更多的研究来证实。
淋巴结状态的评估是等待观察策略的另一个挑战，因为淋巴结复发是放化疗失败的重要原因之一 [30-31] 。虽然 MRI 是直肠癌分期的主要方式，但它对淋巴结状态的评估并不可靠 [32-33] 。在 van der Paardt 等 [27] 的研究中， MRI 评估淋巴结分期的灵敏度和特异度在每例患者中分别为 76.5% 和 59.8% ，每个病灶分别为 91.7% 和 73% 。在缺乏指南推荐的情况下，有一项共识建议将淋巴结大小作为良恶性判断标准， <5 mm 者视为良性 [23] 。而 Park 等 [34] 发现，淋巴结 <3 mm 仍有 15% 的转移可能性。
结肠癌的淋巴结评估比直肠癌更加困难。 FOxTROT 研究显示，在接受手术但未接受化疗的患者中， 44% 的影像学淋巴结阳性患者在病理学评估为淋巴结阴性 [35] 。有学者还研究了其他评估技术，如 PET - MR 、体内相干运动和影像组学，但尚未达成共识 [36] 。
在免疫治疗中，关于病理学和影像学评估淋巴结状态的数据非常有限。在我们最近的研究中，免疫治疗后接受原发灶手术切除的 49 例患者，仅有 4.1% 发现淋巴结阳性，均发生于肿瘤退缩不良的患者 [18] 。仅有极少数的患者发生原发灶完全退缩而淋巴结残留。
总而言之，对于 MSI - H 直肠癌，新辅助免疫治疗后 cCR 的判断相对简单。但是，对于结肠癌则相对困难，因为影像学手段常低估新辅助免疫治疗的疗效。因此，我们更需要借助包括内镜特点、活检以及 CT 退缩特点等多种手段以获得更准确的疗效评价。
到目前为止， MSI - H/dMMR 结直肠癌新辅助免疫治疗的最佳方案仍未确定。在晚期结直肠癌中，尽管无随机对照研究数据，多个不同研究中双免疫（伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗）的客观反应率总体上高于 PD - 1 抗体单药 [37-39] 。
在新辅助治疗领域，多项 Ⅱ 期研究结果显示，单免疫与双免疫表现同样出色。以 NICHE 和 NICHE2 研究为代表的双免疫方案的 pCR 率分别为 60% 和 67% [9,13,40] ；而以 PICC 为代表的单免研究中， PD - 1 抗体单药或联合塞来昔布的 pCR 率分别为 65% 和 88% [14] ；在 MDACC 研究中，帕博丽珠单抗新辅助治疗 pCR 率达到 83% [10] 。值得注意的是，双免疫治疗方案治疗时间仅为 6 周，而单免方案治疗时间为 3~12 个月 [9,13] 。因此，更长的治疗时间可能会给双免治疗带来更高的 pCR 率。我们最近的一项真实世界研究发现， PD - 1 抗体单药治疗的应答率为 87.9% ， pCR 率为 60.3% ，与联合治疗无差异 [15] 。因此，从现有数据看，选用 PD - 1 抗体单药或联合伊匹木单抗作为新辅助治疗方案均是合理选择。双免疫治疗的最佳获益人群尚需要进一步研究。在临床工作中，笔者对有原发耐药风险的患者（肿瘤巨大、伴有感染、黏液腺癌、肿瘤突变负荷（ tumor mutation burden ， TMB ）水平相对较低以及腹膜或肝转移）会优选双免疫治疗方案。
对于计划接受器官保留的 MSI - H 结直肠癌患者新辅助免疫治疗的治疗周期，目前暂无共识。目前多数研究采用 6 个月的治疗周期 [14,16] 。在临床实践中，对于部分肿瘤巨大的患者，治疗 6 个月后仍未达到 cCR ，可考虑适当延长治疗时间。
等待观察策略的主要难点在于高频次的随访。对于放化疗后的直肠癌患者，建议在新辅助治疗结束后，尤其是第 1 年内接受密切随访 [24,41] 。综合上述有关 cCR 评估的内容，直肠指检及内镜评估是发现局部复发的主要手段， MRI 主要用于评估局部和区域淋巴结复发， PET - CT 或 CT 用于评估远处转移 [42] 。
由于缺乏相关研究，新辅助免疫治疗后的随访仍然借鉴直肠癌放化疗后等待观察的随访策略。在 Wang 等 [17] 的研究中，采用每 3 个月进行 1 次随访（在最后一剂 PD - 1 抗体治疗后）。在 Cercek 等 [16] 的研究中，随访方式为每 4 个月进行 1 次影像学和内镜评估，这似乎比放化疗后的随访更宽松。研究数据表明，相较于放化疗后的 cCR 患者，免疫治疗后的 cCR 患者肿瘤复发率低，这同时也突出了免疫治疗的治愈潜力。但对于接受免疫治疗后获得 cCR 的患者，是否可以采取较为宽松、操作性更强的随访策略，仍有待更多研究证实。
PD - 1 抗体已经在 MSI - H 结直肠癌的治疗中扮演了核心的角色，可以说 MSI - H 结直肠癌的治疗策略已经从以往的 “以手术为主的多学科综合治疗”，转变为“以免疫治疗为主的多学科综合治疗”。当然，我们还需要更大样本的研究和更长的随访观察，来最终确定新辅助免疫治疗后等待观察策略的可行性。同时，免疫治疗后 cCR 的评估、免疫治疗的最佳方案和周期，以及长期随访策略，仍有待进一步研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
滑动阅读参考文献
苏公网安备32059002004080号
