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非小细胞肺癌抗体-药物偶联物临床转化的优势与挑战

03月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的84%，传统的临床化疗和免疫治疗面临全身毒性和耐药性的挑战，抗体药物偶联物（ADC）作为一种结合化疗和靶向治疗的创新概念，越来越受到研究者的关注。尽管ADC具有临床应用潜力，目前获批上市的ADC药物依然非常有限。2024年8月，中国医科大学附属盛京医院张旭东教授和邹颖教授在Biochemical Pharmacology杂志，共同发表一篇题为“Antibody-drug conjugates for non-small cell lung cancer: Advantages and challenges in clinical translation^[1]”的综述研究，总结了ADC的主要优势和发展历程。【肿瘤资讯】整理了其中重点信息，以飨读者。

ADC的优势和发展历程

ADC药物是由3个核心组成部分构成：单克隆抗体、连接子和细胞毒性有效载荷。根据现有的研究，ADC可以大致分为三代（图1），并在大量临床经验的基础上不断优化药物组分。经过20年的临床研究，ADC已经到了一个相对成熟的发展阶段，从最初的第一代产品到第三代，ADC已经超越了以往的局限。目前的第三代ADC的最大挑战是其狭窄的治疗指数，这通常会破坏为患者制定的药物治疗方案。第三代ADC主要是通过应用“位点特异性偶联策略”来解决这一问题。因此，第三代ADC更稳定，抗癌能力更强。

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图1. ADC的更新迭代

抗体通过特异性结合抗原，使药物能够精确区分肿瘤细胞与正常细胞，减少对正常组织的伤害。在NSCLC中，常见的靶抗原包括HER2、TROP2、HER3和EGFR等。理想的靶抗原应在肿瘤中高表达，以避免ADC在血液循环中与正常组织结合。此外，抗原结合位点需具有高亲和力，以促进ADC的有效内化，其抑制浓度（IC50）应处于纳摩尔至皮摩尔级别，并表现出低免疫原性，以减少抗药抗体的产生。ADC相较于传统化疗药物的优势在于其靶向性。传统化疗药物在体内缺乏选择性，常导致患者依从性较差。ADC被认为是未来可能取代传统化疗药物的主要治疗手段，但目前其临床数据显示，尽管全身毒性较低，却未能实现对肿瘤细胞的有效杀伤。ADC与传统化疗药物可以联合使用，众多研究已证实了这种联合疗法的潜力。

ADC疗效的优化策略

ADC从第一代到现在已经发生了显著的进化，ADC的三种组分在药物的活性中都起着至关重要的作用。因此，为了更好地发挥ADC在在临床应用中的效能，还必须考虑抗体如何与有效载荷连接以及哪种类型的有效载荷具有最佳效力。

连接子

连接子在ADC中扮演着关键角色，它将特异性抗体与有效载荷共价结合，对确定ADC的治疗窗口至关重要。理想的连接子在血浆中应具有足够的稳定性，确保ADC能够抵达循环系统中的肿瘤细胞。同时，一旦ADC被肿瘤细胞内化，连接子应能迅速释放有效载荷，以实现高药物效力并最小化不良毒性。因此，在选择连接子时，必须综合考虑其与有效载荷和抗体的协同效应。连接子主要分为可裂解和不可裂解两大类。可裂解连接子在肿瘤细胞内遇到特定条件（如pH值变化、谷胱甘肽浓度、磷酸酶活性等）时释放有效载荷。而不可裂解连接子则依赖于抗体在溶酶体中的蛋白水解降解，释放出的氨基酸-连接子-有效载荷复合物仍保持活性。研究人员通常更倾向于使用可裂解连接子，因为它们具有广泛的适用性、易于修饰，并具有创新潜力。然而，这类连接子在血液循环中的稳定性仍面临挑战。例如，酸可裂解的ADC连接子虽然起初显示出巨大潜力，但由于难以精确区分血浆、溶酶体和内体的pH范围，以及对有效载荷稳定性的严格要求，其应用价值有所降低。相比之下，目前大多数ADC采用二硫键或二肽连接子，这两种技术已经成熟，并且在不断发展，以更好地解决溶解度、血浆稳定性以及释放各种官能团等关键问题。

有效载荷

在临床治疗中，将ADC的优势与常规化疗药物相结合，有望提高患者的生存率。传统化疗与ADC的结合关键在于ADC有效载荷的设计。有效载荷在杀伤肿瘤细胞中起核心作用，而抗体亲和力及抗原内化率显著影响其在细胞内的浓度。因此，有效载荷需要在较低浓度下即能发挥作用，这为一些高毒性化合物的应用提供了机会。多年来，有效载荷主要由微管抑制剂（如美登木素生物碱和澳瑞他汀）和DNA烷基化剂（如CLM）两类化合物代表，但它们的毒性相对较弱，难以实现有效的肿瘤杀伤。近年来，随着“位点特异性偶联策略”技术的发展，稳定的药物抗体比（DAR）使得ADC能够携带更有效的有效载荷。拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）是位于细胞核中的一种有效载荷，其通过控制和修复DNA在转录和复制过程中发生的超螺旋和缠结来发挥作用。TOP1i是近年来最成功的有效载荷之一，它能够抑制DNA修复机制，导致肿瘤细胞DNA损伤。除了TOP1i，还有许多非常规的有效载荷在临床前研究中显示出巨大潜力，例如HSP90抑制剂和PROTAC技术。当然，实现上述技术的前提是需要“位点特异性偶联策略”以实现更高的DAR。

总结与展望

过去十年，尽管肺癌死亡率有所下降，主要得益于新药的开发，但肺癌依然是导致癌症死亡的主要原因。ADC通过增强靶向治疗与化疗的协同效应，有助于更有效地预防对分子靶向治疗的耐药性。ADC主要关注药物在肿瘤细胞内的作用，而对免疫系统的内在机制考虑较少。

ADC在前两代的基础上不断优化，第三代ADC在设计上突破了之前的局限，不仅在双特异性抗体和双有效载荷方面进行了尝试，还展现出高效率的优势。目前，ADC的单药治疗甚至有可能与PD-(L)1等免疫检查点抑制剂协同治疗NSCLC。尽管所有这些研究仍处于实验阶段，但它们为研究人员探索更多可能性提供了契机。

目前，ADC已成为癌症治疗中的关键要素，这一地位是由其设计的显著进步所驱动的，这些进步使其能够有效靶向特定的癌细胞。随着新靶标的鉴定和验证、单克隆抗体筛选的优化、缀合技术的改进，ADC的应用范围有望扩大到NSCLC以外的领域，提高其治疗指数并降低毒性。这些创新可能改变靶向治疗的前景，并为各种疾病的更有效、更安全的治疗提供希望。

参考文献

[1] Zhao C, Zhang R, Yang H, Gao Y, Zou Y, Zhang X. Antibody-drug conjugates for non-small cell lung cancer: Advantages and challenges in clinical translation. Biochem Pharmacol. 2024 Aug;226:116378. doi: 10.1016/j.bcp.2024.116378. Epub 2024 Jun 20. PMID: 38908529.

CN-20250313-00006

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal

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林颖

沈阳市苏家屯区妇婴医院 | 儿科

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吴枫阳

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杨蔷

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