多发性骨髓瘤（MM）是一种高发于中老年人的恶性疾病，通常不可治愈。此外，MM患者合并骨病发生率较高，约80%的新诊断MM患者存在溶骨性病变，而这些患者更易发生骨相关事件（SRE）。目前，临床中常用的骨保护治疗包括传统的双膦酸盐类药物和新型RANKL抑制剂如地舒单抗。如何为MM患者制定合适的骨保护治疗策略是临床医生面临的挑战之一。此外，随着研究的不断深入，MM的治疗逐渐趋向全程管理。因此，将骨保护治疗融入MM全程管理中是临床实践中的重点之一。基于以上问题，【肿瘤资讯】特别邀请浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授围绕MM骨保护策略优化这一主题进行解答。
多发性骨髓瘤治疗中心主任
浙江大学医学院附属第一医院
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长
中国免疫学会血液免疫专委会常委
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长
迷雾重重：MM骨保护治疗的现状与临床挑战
蔡真教授：MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，常导致骨质破坏等骨骼系统异常，严重影响患者的生存预后。MM细胞与骨髓基质细胞分泌的多种细胞因子可使骨质吸收增加、成骨过程受阻，进而引发骨质破坏。既往研究发现，约90%的MM患者会出现不同程度的骨质破坏，约80%的初诊患者存在溶骨性损害[1]，并易发生SRE。若不及时干预，可能引起病理性骨折、脊髓压迫等严重并发症。对患者的生活质量和生存期产生深远影响。因此，骨骼受累已成为MM患者面临的重要挑战之一，亟需安全有效的干预措施。
肾病是MM常见的并发症之一。目前，对于伴有肾损伤等并发症的MM患者，安全有效的治疗选择相对有限。传统的骨保护治疗如双膦酸盐类药物，主要通过抑制甲羟戊酸途径来破坏成熟破骨细胞功能，减少骨吸收，发挥骨保护作用。然而，进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原型从肾脏排泄，这使得其在肾功能不全的MM患者中应用受限[2]。此外，对于需要快速抑制骨吸收以稳定骨结构的MM患者，双膦酸盐类药物的疗效也存在局限性。一项汇总研究发现，既往接受过双膦酸盐类药物治疗的实体瘤和MM患者，在继续使用该药物后，破骨细胞活性仍持续存在[3]。
除此之外，及时开启骨保护治疗对于MM患者的生存结局至关重要。一项中国骨转移性疾病的多中心回顾性流行病学调查显示，在肿瘤患者确诊骨转移后3个月内启动骨保护治疗（如地舒单抗或双膦酸盐类药物），可显著降低SRE发生率（4.0% vs. 42.3%，P＜0.05），并减少骨相关并发症的发生频率[4]。然而，部分医生和患者对骨保护治疗的重要性认识不足，未能及时启动治疗。此外，MM骨保护治疗需全程管理，但部分医生和患者缺乏此意识，导致治疗中断或延迟，使患者病情加重。
强势破局：RANKL抑制剂在MM骨保护治疗中的应用与优势
蔡真教授：正如前面提到的，传统双膦酸盐类药物虽在MM患者中有一定疗效，但部分患者的需求仍未被满足。新型RANKL抑制剂地舒单抗的出现，为MM骨保护治疗带来了新希望。
地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体，具有高特异性和高亲和力，能阻止RANKL与RANK结合，抑制破骨细胞形成和激活，有效延缓SRE发生[5]。一项针对新诊断MM患者的III期研究充分证明了地舒单抗的治疗优势。与双膦酸盐类药物组相比，地舒单抗组预防SRE的效果更佳，SRE发生率显著降低（38.8% vs 50.5%，HR=0.77）[6]。在MM生存期方面，地舒单抗组的无进展生存期（PFS）也显著更长，差异达10.7个月（46.1个月 vs 35.4个月，P=0.036）[7-8]。
此外，地舒单抗在改善骨代谢方面优于双膦酸盐类药物。一项研究回顾性分析了伴溶骨性破坏的新诊断MM患者接受地舒单抗与唑来膦酸治疗的数据，结果显示，抗骨吸收（AR）药物治疗1个月后，地舒单抗两亚组（SRI、非SRI）的血清Ⅰ型胶原交联羧基端肽β特殊序列（β-CTX）降低率相对更高（68％ vs. 59％ vs. 27％ ，P＜0.001），SRI组降低率最高；地舒单抗两亚组（SRI、非SRI）血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽（PINP）升高率亦展现出优势（34％ vs. 20％ vs. 11％，P＝0.043）[9]。
在安全性方面，由于地舒单抗主要通过网状内皮系统代谢清除，几乎不影响MM患者的肾功能，能有效减轻肾脏负担。一项针对MM及实体瘤患者的III期研究显示，地舒单抗组的肾毒性发生率低于双膦酸盐类药物组，安全性更高[10]。也正因如此，多项外权威指南一致推荐地舒单抗作为肾功能不全MM患者的优先治疗选择[11~12]。综上所述，地舒单抗作为一种新型骨保护药物，是MM患者骨保护治疗的重要选择。
引领未来：“早干预、密监测、多协作”骨保护策略助力MM患者高质量生存
蔡真教授：随着研究的深入，研究者发现MM的骨质破坏具有全病程特征，需将骨保护治疗整合至整体治疗框架中，以实现对SRE和MM疾病进展的双重管理。
首先是对于骨保护药物的优化使用，RANKL抑制剂地舒单抗可通过阻断RANKL/RANK通路抑制破骨细胞分化，疗效相对更优。因此，地舒单抗的抗肿瘤潜力也为双重管理提供了可能。
除此之外，重视并及时开展骨保护治疗对于改善MM患者的整体生存预后尤为关键。多项国内外权威指南推荐，接受抗MM治疗的所有患者均应启动骨保护治疗，如地舒单抗治疗，治疗时间应持续2年[13~14]。
基于目前的研究进展和实践经验来看，MM骨病管理需贯穿诊断、治疗和随访的全程，结合肿瘤科、骨科等多学科的协作，以及对病理性骨折或脊髓压迫高风险患者及时进行骨科手术或放疗等。此外，康复治疗也较为重要，物理治疗和营养支持可以改善患者的功能状态，减少跌倒和骨折的风险。
最后，将骨保护治疗融入新型抗MM治疗中是实现全程管理的重要一步。随着新型免疫治疗的发展，有效控制肿瘤负荷可间接减少骨质破坏。总的来说，MM的骨保护策略需以“早期干预、动态监测、创新整合、全程协作”为核心，综合控制肿瘤进展与SRE，最终实现骨骼健康与疾病整体管理的双重优化。
1.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(12) : 979-985. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.12.002.
2.骨质疏松症药物治疗的药学监护
3.Body, J. J., Lipton, A., Gralow, J., Steger, G. G., Gao, G., Yeh, H., & Fizazi, K. (2010). Effects of denosumab in patients with bone metastases with and without previous bisphosphonate exposure. Journal of bone and mineral research, 25(3), 440-446.
4.Yang Y , Ma Y , Sheng J , et al. Chinese Journal of Cancer, 2016, 35(1):40.
5.Anastasilakis AD, et al. Eur J Endocrinol. 2018;179(1):R31-R45.
6.Huang SY， Yoon SS， Shimizu K， Chng WJ， Chang CS， Wong RS， Gao S， Wang Y， Gordon SW， Glennane A， Min CK. Denosumab Versus Zoledronic Acid in Bone Disease Treatment of Newly Diagnosed Multiple Myeloma: An International， Double-Blind， Randomized Controlled Phase 3 Study-Asian Subgroup Analysis. Adv Ther. 2020 Jul;37(7):3404-3416. doi: 10.1007/s12325-020-01395-x. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32524500; PMCID: PMC7467415.
7.Raje N, Terpos E, Willenbacher W, Shimizu K, García-Sanz R, Durie B, Legieć W, Krejčí M, Laribi K, Zhu L, Cheng P, Warner D, Roodman GD. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):370-381. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30072-X. Epub 2018 Feb 9. PMID: 29429912.
8.Terpos E， Raje N， Croucher P， Garcia-Sanz R， Leleu X， Pasteiner W， Wang Y， Glennane A， Canon J， Pawlyn C. Denosumab compared with zoledronic acid on PFS in multiple myeloma: exploratory results of an international phase 3 study. Blood Adv. 2021 Feb 9;5(3):725-736. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002378. PMID: 33560384; PMCID: PMC7876889
9.马艺,肖秀斌,刘耀升,等. 地舒单抗与唑来膦酸治疗新诊断多发性骨髓瘤骨病的疗效及安全性[J]. 中华血液学杂志,2024,45(04)：345-350. DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20231203-00289.
10.HENRY D H， COSTA L， GOLDWASSER F， et al. Randomized， double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology， 2011， 29(9): 1125-32.
11.Anderson K, Ismaila N, Flynn PJ, et al. Role of Bone-Modifying Agents in Multiple Myeloma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):812-818.
12.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2020
13.中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022 年版）》4
14.2024 NCCN. Multiple Myeloma.V3
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