乳腺癌作为危害女性健康的一种常见恶性肿瘤，其发病率在全球女性恶性肿瘤中位居首位。当乳腺癌发展至远处转移阶段，即标志着疾病进入不可治愈期，对女性的生命健康构成严峻挑战。在晚期乳腺癌中，初始即被诊断为Ⅳ期的病例约占5%至9%。值得注意的是，激素受体（HR）阳性且人类表皮生长因子受体-2（HER2）阴性的乳腺癌亚型，占据了全部乳腺癌病例的65%至70%，是当前最为普遍的乳腺癌亚型[1, 2]。鉴于这一现状，在CDK4/6抑制剂广泛应用于临床治疗的背景下，探索如何有效延长患者的生存期并改善其生存质量，已成为了一个至关重要的研究课题。本期复旦大学附属华山医院张薇教授分享了一例瑞波西利一线治疗HR+/Her2-晚期乳腺癌伴肝转移、多发骨转移病例，并特邀复旦大学附属华山医院金贻婷教授对该病例的诊疗进行专业点评。
复旦大学附属华山医院甲乳外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
上海抗癌协会乳腺癌专委会 副主委
上海女医师协会乳腺专委会 副主委
中国妇幼保健协会乳腺学组 青委副主委
中华医学会乳腺肿瘤学组 青年专家
上海医学会乳腺学组 副组长
上海抗癌协会甲状腺癌专委会 委员
哈佛医学院临床研究学者，意大利锡耶纳大学医院访问学者
主持国自然及省部级课题多项
复旦大学附属华山医院甲乳外科
二级心理咨询师
上海市抗癌协会乳腺癌专业青年委员会 委员
上海市女医师协会外科专委会 委员
上海市女医师协会乳腺专委会 委员
上海市中西医结合协会甲乳外科专委会 青年委员
上海市中医药学会乳腺病分会 青年委员
擅长：乳腺、甲状腺疾病的诊断及个体化综合治疗、日间诊疗；乳腺癌前期病变的诊断与精准治疗；乳房整形与重建手术
获改善医疗服务行动全国医院擂台赛优秀案例、百强案例
病例介绍
基本信息：患者女，53 岁。
现病史：因“自检发现右乳肿块 3 年余”于 2023 年 5 月 26 日首次入院。
个人史：已婚已育，已绝经。
既往史：10年前曾行右乳象限切除术，术后病理示纤维腺瘤。
家族史：无特殊。
体格检查：右乳下方皮肤固缩，乳头内陷，皮肤完整，未见明显破溃、凹陷、水肿；右乳下方及内下象限可及直径8cm，质硬，边界欠清，活动度差肿块；右侧腋下可及直径3cm质硬肿大淋巴结；左乳未及明显异常、左侧腋窝淋巴结未及肿大。
辅助检查：
● 乳腺 B 超（2023.05.26）：右乳全乳组织回声增强，内见多枚较大内下19*23mm、内上9*9mm、9*11mm、外上11*10mm、乳晕外侧13*15mm、8*14mm低回声区，边界尚清，形态欠规则，边缘毛糙，部分内见血流信号。右侧腋下较大31*21mm低回声区，边界清，内见血流信号。左乳腺体内未见明显占位性病灶，左侧腋下、双侧锁骨上未见明显异常肿大淋巴结。右乳组织肿胀，右乳多枚实质性占位，US BI-RADS 5类。右侧腋下异常肿大淋巴结。
● 穿刺活检及免疫组化（2023.05.26）：行超声引导右乳肿块粗针穿刺活检+右侧腋窝淋巴结细针穿刺。病理显示（右乳）浸润性癌，非特殊型，G2。右腋窝淋巴结：散在成簇核异型上皮细胞，结合穿刺部位考虑转移性癌。IHC显示ER（80%3+），PR（80%3+），CerbB-2（1+），Ki67（40%），CK（+），P63（-），AR（80%3+）。FISH：阴性（Her-2无扩增）。
● 胸部 CT 增强（2023.05.29）：右乳占位伴右侧腋窝多发肿大淋巴结影，考虑右乳恶性肿瘤伴淋巴结转移；胸骨、多发胸椎、肋骨骨密度不均匀，考虑骨转移；双侧肱骨局限性低密度，转移待排；双肺多发实性、磨玻璃小结节，建议随诊。
● 上腹部 CT 增强（2023.05.29）：肝S4段见稍低密度影，直径约1.2cm，CT值约47HU，边界不清，增强后轻度强化，动脉期可疑边缘强化，增强各期CT值约55-60HU。结果提示肝S4段见稍低密度影，肝转移可能；肠系膜区多发稍大淋巴结影；多发腰椎及右侧髂骨骨质密度不均匀，骨转移可能。
● 肝脏 MR 增强（2023.05.30）：肝S4、S6段见异常信号影，肝S4段病灶较大，大小直径约2*1.4cm，边界不清，增强后见边缘强化。肝S4、6段占位，考虑乳腺癌肝转移；肠系膜区多发淋巴结显影；附见腰椎及肋骨多发异常信号，骨转移可能。
● 下腹部 CT 增强（2023.05.29）：腹腔及腹膜后多发小淋巴结，结合临床；多发腰椎及右侧髂骨骨质密度不均匀，骨转移可能。
● 头颅 CT 扫描（2023.05.29）：未见明显异常，必要时 MR 增强随诊。
临床诊断：初诊为 T4N2M1，HR+/Her2 -，Luminal B，IV 期乳腺癌，伴肝转移、多发骨转移。
治疗及随访：
（一）初始治疗方案及疗效评估
2023年6月2日起给予瑞波西利600mg p.o. qd+依西美坦25mg p.o. qd +唑来膦酸4mg Q4W治疗，患者每三个月行一次治疗效果评估。2023 年8月查体显示右乳内下可及6*4cm肿块，质地较前变软，病变范围缩小。
乳腺B超（2023.05.26 VS 2023.08.11）：右乳全乳组织回声增强，内见多枚较大内下（19*23 VS 19*20mm）、内上（9*9 VS 6*5mm）、外上（11*10 VS 7*5mm）、乳晕外侧（13*15 VS 9*10mm）低回声区，边界尚清，形态欠规则，边缘毛糙，部分内见血流信号。右侧腋下较大（31*21 VS 15*7mm）低回声区，边界清，内见血流信号。左乳腺体内未见明显占位性病灶，左侧腋下、双侧锁骨上未见明显异常肿大淋巴结。右乳组织肿胀，右乳多枚实质性占位，US BI-RADS 6类。右侧腋下异常肿大淋巴结。
疗效评估：部分缓解（PR）。
（二）治疗调整及监测
患者后接受瑞波西利600mg p.o. qd+依西美坦 25mg p.o. qd治疗；2023 年12月起改用地舒单抗120mg Q4W。
胸部CT扫描（2024.01.09）：双肺多发结节，部分结节此次未见，右肺下叶背段实性结节较前新增，随访；右乳术后改变，前片2023.5.29中右乳占位及右腋窝肿大淋巴结此次未见；胸骨、多发胸椎、肋骨骨密度不均匀，考虑骨转移；双侧肱骨局限性低密度，转移待排。
胸部CT扫描（2024.06.28）：双肺多发实性结节；右乳术后改变，双侧腋窝小淋巴结；胸骨、多发胸椎、肋骨骨密度不均匀，左侧肱骨局限性低密度灶，转移可能。
肝脏MR增强（2024.02.23）：肝S4段见异常信号影，大小直径约1.1*0.8cm，边界不清，增强后见边缘强化。肝S4段占位，病灶较2023-5-30明显缩小，S6段病灶显示不清；肠系膜区多发淋巴结显影，较前相仿；附见腰椎及肋骨多发异常信号，骨转移可能。
查体（2024.11.14）：右乳未扪及明显肿块。
疗效评估：PR。目前PFS>18m。维持瑞波西利600mg p.o. qd+依西美坦25mg p.o. qd+地舒单抗120mg Q4W。
点评
患者为53岁女性，初诊时确诊为IV期乳腺癌，病理分型为Luminal B型，表现为T4N2M1分期，且为HR+/Her2-。治疗前病情已进展至肝转移及多发骨转移阶段。针对此患者的具体情况，采用了以瑞波西利为基础的联合治疗方案。经系统治疗，患者病情呈部分缓解，肿块缩小，肝转移灶明显减小，血生化免疫指标持续波动但整体呈下降趋势，且长期随访中病情稳定，至2024年11月14日查体右乳未扪及明显肿块，维持原治疗方案，目前 PFS>18m。该病例再次验证了以瑞波西利为基础的治疗方案的显著疗效。在我国，针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，既往化疗常作为一线治疗的首选。但随着CDK4/6抑制剂的普及，其联合内分泌治疗因其高效低毒特性，当前已经成为国内外指南推荐用于一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准方案。
RIGHT Choice研究是首项在疾病进展迅速的晚期乳腺癌患者中探索CDK4/6抑制剂对比化疗的临床研究。结果显示，中位随访37个月后，瑞波西利联合内分泌组的中位无进展生存期（mPFS）显著优于双药化疗组（21.8个月∶12.8个月，HR＝0.61，95%CI:0.43～0.87，P＝0.003），并降低39%的疾病进展或死亡风险。与双药化疗组相比，瑞波西利组可感知不良事件发生率较低[3]。该研究表明，对于HR+转移性乳腺癌患者，瑞波西利联合内分泌治疗较化疗更具优势，有效解决了先化疗还是先内分泌治疗的选择困境。如今，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗策略。本病例符合研究中HR+/HER2-晚期乳腺癌的特征，为治疗方案的选择提供了重要依据。
图 RIGHT Choice研究PFS数据
*瑞波西利的注册研究结果未涉及侵袭性疾病患者的有效性和安全性数据。
基于国内四种已上市的CDK4/6抑制剂在与内分泌疗法联合作为一线治疗方案时，展现出在PFS方面的显著获益，并伴随总生存期（OS）及生活质量的积极改善，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌（BC）诊疗指南2024版》指出，未经内分泌治疗分层中，Ⅰ级推荐不再区分不同CDK4/6抑制剂，均已获批适应症进入医保；他莫昔芬（TAM）治疗失败分层中，I级推荐不再区分不同CDK4/6抑制剂[4]。鉴于此，在临床实践中，如何具体选择一种合适的CDK4/6抑制剂成为了亟待深入探讨的重要议题。
HR+晚期乳腺癌患者的主要治疗目标是延长生存期、改善生存质量。MONALEESA-2研究提示，瑞波西利联合来曲唑在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中显示出有统计学意义的生存获益。对于伴内脏转移患者，该联合方案的mPFS延长至29.6个月，较对照组实现了超过两倍的提升；同时，mOS达到了63.4个月，为患者带来了显著的生存延长。该研究OS最终分析结果表明，随着治疗时间的推移，瑞波西利的OS获益逐渐增加[5]。
晚期肿瘤治疗评估日益注重以患者为中心的综合考量，平衡疗效与生活质量。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推出的临床获益量表（MCBS）评分成为新药评价的关键工具。在非治愈性研究中，需综合评估安全性、生存获益及生活质量等多个维度。值得注意的是，并非所有CDK4/6抑制剂都能带来OS获益。瑞波西利凭借其显著的PFS与OS双重获益，以及生活质量的提升，成为目前唯一获得ESMO-MCBS满分5分的CDK4/6抑制剂，彰显了其较为全面的治疗优势。此外，CSCO BC指南的更新进一步明确了瑞波西利作为一种能显著提高生存期、改善生活质量且具备高度可及性的CDK4/6抑制剂，是对内分泌治疗敏感的绝经前/围绝经期及绝经后患者的I级推荐（基于1A类证据）（1A类证据）[4]。期待未来瑞波西利能为更多HR+/Her2-晚期转移性乳腺癌患者带来治疗曙光，助力实现更长的生存期。
[1] 方梓儒, 等. 2024年ASCO年会HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(22): 1164-1169.
[2] 孙源迪, 等. 初始Ⅳ期乳腺癌预后因素分析[J]. 中国医科大学学报, 2020, 49(12): 1118-1124, 1129.
[3]LU Y S, et al. Final results of RIGHT choice: ribociclib plus endocrine therapy versus combination chemotherapy in premenopausal women with clinically aggressive hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2024, 42(23):2812-2821.
[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2024.
[5] Hortobagyi GN, et al.Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer[J].N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.
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