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CDE刚发布的《晚期胃癌新药临床试验设计指导原则》，有哪些核心内容？

02月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，国家药监局药审中心（CDE）发布了《晚期胃癌新药临床试验设计指导原则》，旨在为晚期胃癌新药的临床试验设计和终点选择提供指导，以提高研发效率并使患者早日获益。本文总结其核心内容，以飨读者。

一、背景

胃癌是中国高发的消化系统恶性肿瘤，新发和死亡病例数分别位居中国恶性肿瘤的第5位和第3位。全球胃癌新发病例的37%和死亡病例的39%发生在中国。
超过30%~40%的胃癌患者确诊时已处于晚期、转移性或无法手术的阶段，晚期胃癌的5年总生存率仅为5%~20%。改善生存状态是晚期胃癌治疗的重要目标。
胃癌具有高度异质性，分子分型成为诊断的重要内容，治疗呈现多样化特点，给临床试验设计和终点选择带来挑战。

二、胃癌的生物标志物

（一）常用的生物标志物

1. HER2：是晚期胃癌一线治疗的重要分子标志物，中国胃癌患者中HER2表达阳性率约为12%~13%，靶向HER2的治疗能为阳性患者带来生存获益。
2. MSI状态和MMR蛋白表达：MSI-H/dMMR是一种少见的肿瘤突变表型，约3%~7%的晚期胃癌患者存在MSI-H，针对该表型的免疫治疗已获批。
3. PD-L1表达：PD-L1高表达的晚期胃癌患者对免疫检查点抑制剂的疗效更明显，但不同研究中伴随诊断试剂和阳性界值的选择存在差异。
4. Claudin 18.2：广泛表达于60%~80%的胃癌中，针对该靶点的药物佐妥昔单抗已获批联合化疗用于Claudin 18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌的一线治疗。

（二）其他潜在的生物标志物

1. TMB：高TMB患者对免疫检查点抑制剂疗效可能更好，但在实际应用中存在检测方法标准化等问题。
2. FGFR：FGFR2异常表达在胃癌中占4.6%~10.7%，涉及FGFR的遗传变异是许多肿瘤的驱动突变。
3. MET：MET基因扩增在胃癌中约4%的患者存在，与肿瘤的发生发展和预后相关。

（三）联合应用生物标志物

在联合治疗或药物作用机制复杂的情况下，单一生物标志物可能无法全面预测疗效和安全性，需要联合合理的生物标志物以寻找最获益的人群。

三、探索性临床试验设计

（一）人群选择

单药的早期探索性试验建议在标准治疗失败或不能耐受的患者中开展，入组人群应为病理组织学/细胞学检查确诊的晚期胃腺癌等患者。
鼓励在早期探索性研究中同步开展伴随诊断的研发。

（二）研究设计

目的是初步探索药物的有效剂量范围、安全性、耐受性和初步有效性，推荐应用与药效相关的生物标志物进行剂量-暴露效应分析，合理确定Ⅱ期试验推荐剂量。
对于完成了早期探索性研究之后开展的概念验证性研究，鼓励采用随机对照的研究设计，对于新机制药物可接受单臂研究。
对于探索生物标志物富集人群的创新药，建议在早期探索性试验时，纳入生物标志物阳性以及阴性患者进行疗效预测生物标志物的分析，进行概念验证。
鼓励在晚期胃癌的探索性试验中采用创新的试验设计，如适应性设计、无缝试验设计、伞式设计或平台设计等。

（三）联合用药

在开展探索性联合治疗前，应具备拟联合药物的相对充分的单药临床试验的证据。
在联合用药的探索性设计中，建议有疗效析因设计，以提供联合用药优于单药的初步证据。

（四）研究终点

有效性终点通常推荐采用客观缓解率（ORR）和无疾病进展时间（PFS）等替代终点，同时关注患者的耐受性和药物的持续缓解时间（DoR）。

四、关键注册试验设计

（一）入组人群

根据探索性研究结果选择合理的人群，需病理组织学/细胞学检查确诊，可根据影响预后的因素进行分层。
若选择生物标志物阳性的富集人群，建议同步进行伴随诊断的研发。

（二）随机对照的研究设计

RCT是确证药物疗效最为可靠的方法，研究设计可为优效或非劣效设计。
对照组应为各线晚期胃癌的标准治疗或现有治疗。

（三）单臂研究设计

只有在生物标志物阳性且无标准治疗或罕见基因突变且相关药物疗效明确的情况下，可考虑以单臂试验作为关键注册临床试验。

（四）研究终点

OS是随机对照设计的关键注册试验最常采用的主要研究终点。
在一线晚期胃癌的随机对照研究中，ORR和/或PFS可作为OS的共同主要研究终点。

五、结语

晚期胃癌存在未满足的临床需求，延长生存时间和提高生活质量仍是治疗的核心目标。
鼓励申请人、临床专家与监管机构积极沟通，探索创新的试验设计和研究终点。

点击下方链接，获取文件原文

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责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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