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【中国好声音】重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心刘耀课题组绘制人类首个HIV相关淋巴瘤单细胞免疫图谱

02月21日

作者：张小梅、刘耀

单位：重庆大学附属肿瘤医院

人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）通过感染CD4+ T细胞引起获得性免疫缺陷综合征（艾滋病），迄今已夺去全球约4230万人生命，然HIV感染的传播仍在蔓延。HIV感染者因长期免疫抑制和慢性炎症状态，罹患多种肿瘤的风险显著高于普通人群。进入抗逆转录病毒治疗时代，HIV相关淋巴瘤（HIV-associated lymphoma, HAL）超过卡波西肉瘤，成为发病率最高的艾滋病定义肿瘤，其年发病率100/10万~300/10万（以HIV感染者为人口基数），是非HIV感染人群发病率的50~100倍。HAL以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）病理亚型为主，相关死亡也成为艾滋病相关死亡最常见原因且逐年上升。HAL与普通淋巴瘤在临床特征上有一定的差异，表现出更高的侵袭性，Ki-67通常大于90%，起病年龄更年轻，分期更晚，常伴随B症状、大包块及结外受累。此外，HAL患者常因免疫抑制及合并感染等问题面临更复杂的治疗挑战。

普遍认为HIV感染可能通过促进致瘤病毒共感染（EBV等）、慢性炎症、B细胞过度活化、免疫监察缺失等诱发和促进淋巴瘤的发生，相关机制尚未被完全揭示。HIV感染引起的免疫功能缺陷可能塑造了促癌的免疫微环境。单细胞测序技术（scRNA-seq）的出现，为解析HAL的异质性、肿瘤-免疫互作提供了革命性工具。近日，重庆大学附属肿瘤医院刘耀教授团队在国家癌症中心官方期刊Journal of the National Cancer Center杂志上发表题为《The single-cell immune landscapes of HIV-associated aggressive B-cell lymphoma》的研究成果，运用scRNA-seq技术深入剖析了HIV相关侵袭性B细胞淋巴瘤的免疫微环境单细胞图谱，为理解HIV相关淋巴瘤的发病机制及治疗策略提供了理论依据。

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刘耀

主任医师、教授、博士后合作导师

重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心主任
美国南加州大学博士后
重庆英才-创新领军人才
重庆市淋巴瘤精准诊疗国际合作工作站领街专家
重庆市十佳科普使者
刘耀教授科普工作站首席专家
重庆大学医学院血液系统疾病课程组组长
重庆大学附属肿瘤医院淋巴瘤联合诊疗专家组首席专家
主要从事于淋巴肿瘤与造血千细胞移植的基础与临床研究。主持国家自然科学基金课题3项、、军队创新课题及教育部重点课题各1项，发表论著200余篇。副主编专著1部。获国家科技进步二等奖1项、中华医学会科技进步一等奖1项、重庆市科技进步一等奖2项、重庆市科普讲解大赛一等奖1项。获得国家发明专利3项。担任中华血液学分会青委会副主任委员、中华老年医学会血液学分会常委、中华医学会血液学分会淋巴系统疾病学组委员、中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会委员、中国血液病专科联盟白血病自体移植协作组副组长、CSCO中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组组长、重庆市中西医结合学会精准医学与分子诊断专委会主任委员国家自然科学基金、重庆市药监局重点实验室评审专家《重庆医学》《国际检验医学杂志》编委，JHO、Leukemia Research杂志审稿人。

张小梅

副研究员，硕士生导师

重庆市中青年医学高端人才
重庆市抗癌协会肿瘤血液病专委会委员
重庆市医药生物技术协会血液病专委会委员
主要从事淋巴瘤和造血重建相关的基础研究和临床转化。主持国家自然科学基金面上、青年项目，中央高校基本科研业务费，中国博士后科学基金等7项科研项目。以第一/通讯作者发表SCI论文10篇，其中单篇影响因子＞10分2篇，参编科普音像出版物1部。

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图1. 使用scRNA-seq数据鉴定HIV相关淋巴瘤中的主要细胞类型

研究发现HAL尽管与非HAL病例具有相似的细胞类型组成，但在功能特征上呈现显著差异。主要表现在以下4方面：

HIV相关淋巴瘤来源肿瘤细胞具有独特的代谢特征和低免疫原性

相比普通淋巴瘤，HAL中恶性B细胞呈现出高增殖和增强的氧化磷酸化代谢转录特征；同时表现出组织相容性复合体I类（MHC-I）表达更低，由此引起的免疫原性降低可能促进了肿瘤的免疫逃逸。此外，在HAL中，存在其特有的幼稚B细胞和非典型记忆B细胞群体。这些细胞群体具有较高的能量代谢和免疫激活转录谱，展现出独特的细胞命运分化轨迹。
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图2. HIV相关淋巴瘤中恶性B细胞的基因表达特征

HIV相关淋巴瘤中T细胞的功能异常

HAL中的T细胞显示出衰老样的功能障碍，表现出幼稚T细胞、端粒维持、线粒体呼吸、蛋白折叠等相关基因表达水平下降。此外，调节性T细胞（Treg）的免疫抑制活性和CD8+T细胞的细胞毒性均显著降低。此外，免疫荧光检测显示，CD8+T细胞的细胞杀伤颗粒极化功能存在缺陷，进一步削弱抗肿瘤免疫反应。
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图3. HIV相关淋巴瘤CD8+ T细胞衰老样功能障碍

HIV相关淋巴瘤中髓样细胞与免疫抑制

HAL中的巨噬细胞展现出更强的免疫抑制转录特征，显示出促肿瘤的M2型特征评分升高，而抗肿瘤的M1型和抗原呈递特征评分显著降低。此外，细胞间细胞通讯分析发现，HAL中的C1QA+巨噬细胞上调SPP1，而T细胞上调CD44，之间通过SPP1-CD44轴形成强烈的免疫抑制作用。
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图4. 髓系细胞浸润加重了HIV相关淋巴瘤的免疫抑制

HIV相关淋巴瘤中细胞间的相互作用

在HAL中，恶性B细胞与T细胞之间，促进T细胞招募和激活的信号明显减弱，抗原呈递信号也显著减少。与此同时，C1QA+巨噬细胞与T细胞之间抑制T细胞活性的信号增强，进一步形成了具有免疫抑制性的微环境。这些改变可能导致肿瘤细胞在免疫系统中的逃逸和侵袭性生长。
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图5. HIV相关淋巴瘤微环境中的细胞通讯

结论

本研究利用scRNA-seq揭示了HAL独特的肿瘤和免疫微环境特征。恶性B细胞不仅表现出高增殖能力与氧化磷酸化代谢增强，还通过MHC-I表达缺失降低免疫原性；同时存在代谢高度活跃的幼稚B细胞和非典型记忆B细胞亚群，提示独特的免疫激活转录模式与分化轨迹。在肿瘤免疫微环境层面，T细胞功能呈现出衰老和效应功能障碍的特征，且巨噬细胞通过构建免疫抑制网络，与T细胞形成负向调控环路，进一步加剧免疫逃逸。这些发现揭示了从肿瘤细胞的代谢特征、免疫原性修饰到免疫微环境重塑的促HAL发展的复杂机制。进一步深入探索相关分子机制将为HAL的治疗开辟新途径。

参考文献

Zhang X, Yang Z, Xie X, Li J, Xiao Q, Xu G, Ma B, Xie X, Liu Y, Zhai L, Tang Y, Fu H, He S, Liu T, Huang D, Zeng C, Zhou Y, Hu R, Guo B, Wang C, Liang S, Luo Q, Lv J, Nan Y, Li J, Li Q, Wang S, Wu Y, Liu Y. The single-cell Immune landscapes of HIV-associated aggressive B-cell lymphoma [J]. Journal of the National Cancer Center, 2025. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jncc.2025.02.001.

排版编辑：Mathilda