胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区高发。中国年发病例及死亡病例数分别占据全球胃癌患者总数的37%和39%[1]，疾病负担沉重。多数胃癌患者确诊时已为晚期，预后较差。据了解，当下，随着医学技术的飞速发展，胃癌的治疗已逐步进入靶向治疗时代。通过对肿瘤进行基因分型，医生能够针对特定的基因类型制定个性化的治疗方案，从而实现精准治疗。HER2就是胃癌靶向治疗中常用的靶点，通过HER2检测，医生能够将胃癌患者精确细分为HER2高表达、HER2低表达和不表达三类，针对不同情况采取相应的治疗措施。特别是对于那些HER2表达阳性的患者，医生可能会考虑采用针对HER2的靶向治疗药物，以期获得更佳的治疗效果，从而延长患者的生存期并改善其生活质量。随着基因检测技术的飞速发展，HER2检测已成为胃癌诊断中的常规项目，在国内三级医院得到了广泛应用，为胃癌患者提供了全面的诊断信息。国内既往两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者HER2阳性率为12%～13%[2-3]。
自2010年ToGA研究[4]后，曲妥珠单抗成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗，KEYNOTE-811则在此基础上证明了曲妥珠单抗联合免疫治疗（帕博利珠单抗）可使患者进一步获益。在2024 ESMO ASIA上，KEYNOTE-811[5]公布了最终总生存期（OS）数据。结果显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的OS显著改善［中位数20.0个月 vs 16.8个月；HR 0.80；95% CI，0.67-0.94；p=0.0040（小于预先设定的界值0.0201）］。对于PD-L1 CPS≥1的患者，中位OS为20.1个月 vs 15.7个月（HR 0.79；95% CI，0.66-0.95）。
同时，在本次大会上，一项纳入38名患者、利用伊尼妥单抗联合SOX一线治疗HER2阳性晚期胃癌[6]的临床研究显示，其疗效与曲妥珠单抗联合SOX方案相当（OS 15.3个月 vs 14.3个月；ORR 50% vs 42%），无进展生存期（PFS）获益更多（8.5个月 vs 7.3个月，p=0.046），且安全性良好（≥ 3级AEs = 56% vs 47%）。
DESTINY-Gastric03[7]是一项德曲妥珠单抗（T-DXd）单药及联合治疗HER2阳性晚期/转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的探索性研究。其Part 2评估了T-DXd单药或联合氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效，并显示出具有前景的抗肿瘤活性。在2024 ESMO ASIA大会上，DG03公布了其Part 4研究方案，旨在评估T-DXd与Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）和氟尿嘧啶联合使用作为一线治疗方案对HER2阳性和HER2低表达的晚期胃癌患者的疗效，期待未来数据批露，可以改变晚期一线HER2阳性胃癌患者治疗格局。
逆境突破，后线治疗方案展现新希望
胃癌HER2状态具有时空异质性，患者长期使用曲妥珠单抗，易产生继发性耐药。在此情况下，如何为患者制定后续治疗方案，是晚期胃癌治疗领域的一大难题。目前，对于一线治疗后病情进展的HER2阳性胃癌患者，其治疗需求尚未得到充分满足，临床在有效治疗手段方面存在明显缺口。目前，二线治疗以抗血管生成药物联合化疗或单药化疗为主，疗效欠佳，二线治疗中位总生存期（OS）仅为5.2-9.5个月[8-10]。《CSCO胃癌诊疗指南2024》虽然对晚期胃癌二线治疗进行HER2分层，但目前仍然未有HER2靶向治疗药物推荐，曲妥珠单抗、拉帕替尼和TDM1均未能显著改善HER2阳性胃癌二线治疗的生存时间。而三线治疗的中位OS约为半年左右，治疗选择和生存获益都十分有限。直至新型ADC药物的出现，为一线治疗进展后的HER2阳性晚期胃癌患者带来了显著生存获益，开启了HER2阳性晚期胃癌的ADC治疗新时代。
在二线治疗领域，T-DXd的DG02研究[11]旨在评估T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。在中位随访时间10.2个月时，接受T-DXd治疗患者经IRC验证的ORR为42%，中位OS为12.1个月。基于DG02研究的突破性成果，NCCN、ESMO、ASCO指南均将T-DXd作为HER2阳性晚期胃癌患者二线治疗的标准治疗方案[12-14]。
DESTINY-Gastric01研究[15]是一项在日韩进行的多中心、随机、开放性Ⅱ期研究，其研究成果显示，在HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者三线及三线治疗中，T-DXd的客观缓解率（ORR）为51.3%，疾病控制率（DCR）达85.7%，中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，超80%的患者病情得到有效控制，成为目前有且唯一HER2阳性晚期胃癌三线治疗中OS突破1年的药物。基于DG01研究结果，T-DXd在日韩等国家和地区相继获批上市，给患者提供了新的希望。此外，T-DXd的治疗效果并不仅限于HER2高表达的患者。DESTINY-Gastric01研究也同时纳入了HER2低表达人群[16]。探索性分析显示，在IHC2+/ISH-人群中，接受T-DXd治疗ORR达26.3%，中位OS达7.8月，中位PFS达4.4月，DCR达89.5%；在IHC1+人群中观察到同样获益，这表示HER2低表达胃癌患者同样可以从T-DXd的治疗中获益。这一发现得益于T-DXd精巧的结构设计和其独特的强效旁观者效应，使得HER2表达水平较低的患者，也能从T-DXd的治疗中得到获益。
DESTINY-Gastric06[17]作为DG01在中国的桥接注册试验，进一步验证了T-DXd在中国人群中的疗效和安全性。DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心研究，纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者（图2）。从基线特征上看，DG06研究入组患者中，IHC 3+患者比例为72.6%，既往中位治疗线数为2，约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]。与DG01研究相比，DG06研究基线特征相对更差，包括ECOG PS 1分的患者比例更高（63.0% vs 50.4%），以及更多患有胃食管交界癌的患者（30.1% vs 13.6%）。此外，DG06入组患者的肿瘤负荷更大（可测量肿瘤直径 ≥ 5cm的患者比例为60.3% vs 44.8%）。尽管如此，DG-06研究仍取得了与DG01研究一致的临床获益。
①PFS和OS
根据ICR确认的数据，T-DXd组中位PFS为5.7个月，再次证实了T-DXd强大的控制肿瘤进展的能力。DG06研究最终数据显示，在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，敏感性分析的中位OS达12.4个月。与DESTINY-Gastric 01研究的疗效一致，OS均突破了1年大关。
② ORR，缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）
ICR确认的ORR为28.8%，HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，INV确认的ORR为37.0%。证明其在后线患者群体中的显著疗效。T-DXd组DoR为6.7个月，说明其在患者中维持有效治疗效果的时间较长。在此前公布的研究数据中，INV确认的DCR为79.5%，意味着近八成的患者在接受T-DXd治疗后病情得到控制对于后线胃癌患者来说至关重要。
③ 安全性
安全性方面，未发现新的安全性信号。最常见（≥20%）药物相关3级及以上不良事件主要为为中性粒细胞计数降低（25.3%）、贫血（24.2%）、血小板计数降低（20%）。与COVID-19相关的不良事件发生率为25.3%。仅3例（3.2%）患者发生间质性肺病/肺炎（2例1级、1例2级）。同时研究中并未发现T-DXd引发的致死性肺损伤。
T-DXd首次使HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上患者的中位OS突破1年，改善了许多患者的生存期。基于DG01研究成果，T-DXd获得NCCN、ASCO和ESMO国外权威指南的推荐，作为HER2阳性胃癌三线及以上治疗的优选方案[12-14]。而在国内基于DG06研究结果，2024年4月CSCO胃癌诊疗指南也进行了更新，首次将T-DXd纳入三线及以上治疗推荐[18]。T-DXd新适应证的获批，打破了当前HER2阳性晚期胃癌患者治疗选择有限、生存期受限的僵局，为中国胃癌患者带来更长久的生存突破，改写了中国胃癌诊疗格局。
江苏省肿瘤医院 肿瘤内科
主任医师，研究员，医学博士，硕士生导师
擅长消化道等恶性肿瘤的诊断及综合治疗，在胃癌的化学治疗、免疫治疗、靶向治疗以及多学科诊治（MDT）等方面有较深的造诣
承担国家级及省部级多项课题的科研工作
参与多项大型国内外多中心抗肿瘤新药临床研究
在国内外期刊发表论文30余篇，其中SCI 20余篇
江苏省六大高峰人才
江苏省“333工程”培养对象
江苏省卫生厅新技术引进二等奖
中国抗癌协会胃肠间质瘤整合康复专委会常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤康复分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青年委员
江苏省医学会科学普及分会青年委员
在谈到化疗在胃癌治疗中的地位时，主任指出，化疗作为传统治疗手段，在胃癌治疗中仍发挥着基础性作用。然而，相比传统化疗，靶向治疗和免疫治疗在疗效和副作用方面展现出独特优势。靶向治疗能够精准打击特定靶点，减少对正常细胞的损伤，而免疫治疗则通过激活机体免疫系统来对抗肿瘤，为晚期胃癌患者提供新的治疗选择。
既往证据显示曲妥珠单抗在一线联合化疗中显著改善了HER2阳性晚期胃癌患者的OS，为了进一步提高疗效，针对一线患者的新联合方案或新药的研究是关注的焦点。KEYNOTE-811研究证实了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗显著改善OS，尤其是对PD-L1 CPS≥1的患者；曲妥珠单抗联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗等联合用药策略也展现了良好的前景。此外，DG03研究评估了T-DXd单药和联合疗法在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的疗效与安全性，初步结果显示联合方案可行，总体缓解率令人满意，但需要进一步随访确认。然而，由于在胃癌中HER2的时空异质性及抗HER2治疗复杂的耐药机制，曲妥珠单抗、拉帕替尼、TDM1等药物在一线抗HER2治疗后进展的患者中未被证实有明确的临床获益，导致HER2阳性胃癌后线治疗举步维艰。自2000年第一款ADC药物问世以来，经过多个ADC技术和产品的迭代，以T-DXd为代表的可裂解连接子-喜树碱类的ADC药物进入公众视野。可裂解连接子和载荷的膜通透性，实现了强效的抗肿瘤旁观者效应。这种旁观者效应使得T-DXd等不仅能够杀伤表达HER2的肿瘤细胞，还能对周围低表达HER2或不表达HER2的肿瘤细胞产生杀伤作用，从而显著提高药物的抗肿瘤效果，为经HER2治疗耐药患者的后线治疗带来新的希望。
在DG01研究中，T-DXd首次将接受过三线以上治疗的HER2阳性晚期胃癌的OS延长至1年以上，成功改写了HER2阳性晚期胃癌的后线治疗格局。随后在中国展开的桥接注册试验DG06研究也获得了与DG01一致的结果，证明了T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌治疗中的临床价值。基于DG系列研究结果，T-DXd已获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国患者提供了有效的临床治疗选择。此外，DG02和DG04[19]研究也探索了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的潜力，其研究结果将有望改变目前我国HER2阳性胃癌二线治疗中缺乏标准抗HER2治疗方案的困境，为更多患者带来获益。
除T-DXd外，Ⅱ期的C008研究已证实RC-48在既往经≥2线化疗的HER2过表达（IHC 2+或IHC 3+）患者的有效性。多种其他新型ADC药物也在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中展现出潜力。例如，SHR-A1811和ARX788[20-21]等药物在早期胃癌临床研究中已取得了阳性结果，相关III期临床研究也正在积极开展。目前，多种联合用药策略，如ADC药物联合免疫治疗或化疗，也展现出积极的前景。与此同时，一些新型抗HER2药物，如HER2疫苗、双特异性抗体以及双抗ADC，也正处于临床研究阶段。这些创新疗法不仅在靶向HER2阳性肿瘤方面表现出独特的优势，还可能通过多靶点作用机制克服单一靶点药物的局限性，为晚期胃癌患者提供更多的治疗选择。
未来，新型ADC和其他新药为基础的单药或联合方案，有望为HER2阳性晚期胃癌患者建立新的治疗策略，我们期待正在进行的临床研究能够产生更多循证依据，使胃癌患者能够更早地受益于新型抗HER2药物，进而获得更长的生存期和更高的生活质量。
[1] ZHENG R S, CHEN R, HAN B F, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2024, 46(3):221-231.
[2] Sheng WQ, Huang D, Ying JM, et al. HER-2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 2013,24(9):2360-2364.
[3] Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER-2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013;8(11):e80290.
[4] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[5] un Young Rha, Akihito Kawazoe, Yuxian Bai, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. 2024 ESMO Asia，Abs 128MO.
[6] Kong Y, Dong Q, Jin P, et al.Updated Efficacy and Safety of SOX regimen combined with inetetamab as first-line treatment for HER2-positive advanced gastric cancer. ESMO ASIA.2024.158P.
[7] Janjigian, Y.Y., et al., 264TiP A phase Ib/II open-label study evaluating trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with rilvegostomig and chemotherapy in patients with HER2-positive (HER2+) and HER2-low gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 Part 4. Annals of Oncology, 2024. 35: p. S1502-S1503.
[8] Im CK, Rha SY, Jeung HC, et al. A phase II feasibility study of weekly paclitaxel in heavily pretreated advanced gastric cancer patients with poor performance status. Oncology. 2009;77(6):349-357.
[9] Hironaka S, Ueda S, Yasui H, et al. Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan With Paclitaxel in Patients With Advanced Gastric Cancer Without Severe Peritoneal Metastasis After Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine Plus Platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438-4444.
[10] Ford HER, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78-86.
[11] Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.
[12] NCCN Gastric Cancer. 2023 V1.
[13] ]Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. ESMO Gastric Cancer Living Guideline, v1.1 July 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline
[14] Shah MA, Kennedy EB, Alarcon-Rozas AE, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1470-1491.
[15] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430
[16] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-low, advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the exploratory cohorts in the phase II, multicenter, open-label DESTINY-Gastric01 study. 2020 ESMO Mini Oral 1422.
[17] Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
[18] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024.
[19] DESTINY-Gastric04 Head-to-Head Phase 3 Trial of ENHERTU® Initiated in Patients with HER2 Positive Advanced Gastric Cancer
[20] Yao H, Yan M, Tong Z, , et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024 Jun 20:JCO2302044
[21] Yang Zhang, Miao-Zhen Qiu, Ju-Feng Wang, et al. Phase 1 multicenter, dose-expansion study of ARX788 as monotherapy in HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. 2022, Cell Reports Medicine 3, 100814 November 15, 2022. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100814
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