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结直肠癌外科领域最新进展与热点

01月16日
来源:中华普通外科杂志


摘要

近年来,我国结直肠癌外科领域取得了长足的进步。诸如经肛全直肠系膜切除术、机器人手术等技术的创新,全程新辅助治疗、新辅助免疫治疗的探索,等待-观察策略、局部切除策略的应用,使得结直肠外科正逐步实现手术操作微创化。肿瘤治疗高效化以及器官保留个体化。针对这些热点和创新,近年来涌现了许多高质量的循证医学证据,本文将对此进行回顾和总结。

我国结直肠癌的发病率和死亡率位居所有肿瘤的第二位和第五位,是严重危害国民健康的一类疾病。近年来,随着手术技术、药物研发、治疗理念等多方面的发展,结直肠癌的诊治取得了长足的进步[1]。本文将对近年来结直肠癌外科领域的最新进展和热点进行总结。

新技术新设备层出不穷

微创一直是结直肠外科的重要发展方向。近年来,经肛全直肠系膜切除术(transanal total mesorectal excision,taTME)和机器人结直肠手术等新兴微创技术快速发展,并有高质量的研究结果发表,结果令人振奋。

(一)经肛全直肠系膜切除术

10余年前,随着经自然腔道内镜外科手术以及经肛显微外科的兴起,taTME这项采用“自下而上”入路方式的经肛微创技术应运而生。由于其经肛部分视野及操作的优势,在中低位直肠癌特别是低位、肥胖、困难骨盆这类患者中有较好的应用前景。
TaLaR研究是目前全球首个发表的Ⅲ期临床随机对照研究。研究共纳入1115例患者,首要终点是对比taTME与腹腔镜全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)的3年无病生存期(disease-free survival,DFS)和5年总生存期(overall survival,OS)。研究初步结果显示,两者在术中并发症(4.8%比6.1%)、术后并发症发生率(13.4%比12.1%)、死亡率(0.2% 比0.2%)以及手术成功率(98.9%比98.7%)方面差异均无统计学意义[2]。在2024年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)会议上,TaLaR研究披露了远期结果,两者在3年DFS率(83.42%比82.86%)、OS率(94.50%比92.01%)以及局部复发率(3.90%比3.62%)方面差异均无统计学意义。但是在男性及新辅助放化疗患者中,taTME组的3年OS率更高[3]。来自西班牙的小样本随机对照研究(Ta-LaTME)同样发现taTME与腹腔镜TME在并发症方面差异均无统计学意义,然而taTME组的中转开腹率更低(2%比20%),局部复发率更低(1.8%比6.1%)[4]。另一项国际多中心前瞻性随机对照研究COLOR Ⅲ也在2024年完成了所有病例入组,据初步分析未发现两者并发症方面的差异,有意思的是有相当比例的腹腔镜TME手术中转为taTME,期待最终结果的发表。上述结果证明了taTME手术技术的安全性,甚至在一些困难直肠手术中可以作为首选或中转方案,而在远期结局和肿瘤安全性方面仍需更多高质量证据支持。
随着《直肠癌经肛全直肠系膜切除中国专家共识及临床实践指南》的发布以及结构化培训的实施,taTME技术正在规范化普及[5]。除了常规直肠癌手术,在一些疑难复杂的盆腔手术中应用taTME技术也取得了良好的疗效,包括疑难低位直肠癌经括约肌间切除、全盆腔脏器切除、直肠狭窄切除重建等[6-8]。熟练掌握taTME技术将有助于外科医师应对临床复杂病例。
(二)机器人结直肠手术
机器人结直肠手术成为目前结直肠外科领域重要的发展趋势。由于其高自由度可转向器械,能够克服腹腔直杆操作死角,在直肠癌和乙状结肠癌等手术操作中有明显操作优势[9]
欧洲ROLARR研究作为首个对比机器人辅助和腹腔镜直肠癌根治术的研究,纳入471例患者,结果表明两组中转开腹率无显著差异(8.1%比12.2%),进一步的亚组分析发现,有经验的机器人外科医师中转率相对更低[10]。我国REAL研究同样对比了机器人和腹腔镜直肠癌根治术,共纳入1 171例患者,结果显示机器人组环周切缘阳性比例更低(4.0%比7.2%),腹会阴切除率更低(16.9%比22.7%),中转开放率更低(1.7%比3.9%),术中并发症率更低(5.5%比8.7%),术后30 d内并发症率更低(16.2%比23.1%)以及术后住院时间更短(7.0 d比8.0 d)[11]。本项研究的主要终点为3年局部复发率,目前已达终点节点,期待远期随访数据的发表。近年来,国产手术机器人研发及应用快速发展,一项多中心随机临床试验结果显示,在结直肠癌手术中国产机器人非劣效于达芬奇机器人[12]

机器人手术器械及技术的发展与推广已经带领结直肠外科进入新的时代。随着《机器人结直肠癌手术中国专家共识》的发布,机器人结直肠癌手术的开展日趋规范化、标准化和同质化[13]。在未来,手术机器人结合5G、人工智能技术,在远程控制、智能导航等领域拥有更广阔的应用前景。

综合治疗应用效果彰显

综合治疗的疗效提升是结直肠癌治疗的重要追求目标。近年来,随着全程新辅助治疗以及新辅助免疫治疗等方案的开展,结直肠癌的诊治策略发生了显著变化,前景十分广阔。
(一)全程新辅助治疗(total neoadjuvant therapy,TNT)
TNT已成为局部进展期直肠癌治疗的重要方案,被国内外指南所推荐。2023年版《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范》 指出,对于具有高危复发因素的Ⅱ~Ⅲ期直肠癌,或者为保留肛门括约肌需增加肿瘤退缩或争取观察等待策略(watch and wait,W&W)者,推荐放化疗或短程放疗联合巩固化疗,或采用 TNT 模式[14]。2024年版美国临床肿瘤学会的《局部晚期直肠癌的管理:美国临床肿瘤学会指南》也指出,对于pMMR/MSS低位局部晚期直肠癌患者和(或)具有较高局部和(或)远处转移风险的患者,包括以下一种或多种风险因素:T4 期、核磁检测到血管外侵犯(extramural vascular invasion,EMVI)和(或)肿瘤沉积、直肠系膜筋膜(mesorectal fascia,MRF)侵犯风险或括约肌间平面侵犯风险,建议将 TNT 作为初始治疗[15]
在精准治疗的背景下,需要针对患者的肿瘤分级与治疗需求调整TNT的放化疗模式:(1)针对高危复发因素的直肠癌患者,TNT是目前多项指南推荐的首选方案。研究已证实TNT在局部肿瘤控制及远期生存方面的优势。一项纳入27项随机对照研究共计13 413例患者的Meta研究,最终推荐三种TNT方案,即长程放化疗联合巩固化疗、短程放化疗联合巩固化疗及诱导化疗联合放化疗[16]。然而需要注意的是,根据RAPIDO研究,尽管短程放疗序贯6周期CAPOX或9周期FOLFOX4对比传统长程放化疗后pCR率显著上升(27.7%比13.8%),但是5年局部复发率反而劣于对照组(8%比12%),分析认为可能与TNT方案延长术前治疗时间导致手术难度增加有关[17-18]。因此,应当重视多学科协作,共同制定最佳手术和综合治疗方案。(2)对于有保肛或保器官需求的患者,放疗先行的TNT策略具有更高的肿瘤退缩效果以及避免TME手术的比例,OPRA和 CAO/ARO/AIO-12研究均支持上述结果[19-20]。此外针对治疗反应良好的患者,延长治疗的时间可能增加完全缓解率,更有利于器官保留。(3)对于中低危复发风险的患者,先行新辅助化疗亦可达到良好的肿瘤控制和远期生存获益,PROSPECT以及CONVERT研究均证实了上述结果[21-22]。而根据PROSPECT研究,仅有10%的患者对新辅助放化疗不敏感,此类患者可序贯使用放化疗。新辅助化疗方案能够减轻放疗后局部纤维化对手术的影响,改善术后排便功能异常以及保留育龄女性妊娠可能性[21]。综上所述,应充分考虑肿瘤分期、部位以及患者自身需求,合理制定TNT的方案组合。
(二)新辅助免疫治疗
MMR/MSI检测目前已被多项指南推荐作为结直肠癌治疗全局分类标准。POLE/POLD1基因突变亦是近年来作为免疫治疗生存获益的全新指标。针对dMMR/MSI-H局部进展期直肠癌,目前NCCN和CSCO指南推荐优先使用免疫治疗。NICHE系列研究、MSKCC和PICC等研究分别证实了免疫治疗在dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者中的应用价值,研究显示65%~100%的患者能达到完全缓解,显著提高了功能保护和生存获益[23-25]
在pMMR/MSS的局部进展期直肠癌中,新辅助放化疗联合免疫治疗的研究也卓有成效。我中心NECTAR研究采用了LCRT同步3周期替雷利珠单抗的方案,结果显示在46例MSS/pMMR的完成治疗方案的患者中病理完全缓解(pCR)率达到40%[26]。UNION作为首个放化疗联合免疫治疗的Ⅲ期临床研究,共纳入231例患者,实验组采用短程放疗序贯2周期同步CAPOX和免疫治疗,对照组为长程同步放化疗。结果显示实验组pCR率达到39.8%,远高于对照组的15.3%[27]。而TORCH研究对比了短程放疗联合CAPOX和免疫治疗的TNT巩固方案和诱导方案,结果显示两组完全缓解率分别达56.5%和54.2%,两组pCR率均达50%[28]

目前,放化疗联合免疫治疗的研究主要以Ⅱ期研究为主,且缺乏远期生存数据的报道。NRG-GI002和VOLTAGE-A研究的远期结局报道提示免疫治疗可能带来潜在的生存获益,该结论仍需要更多证据支持[29-30]。而随着免疫治疗的疗效凸显,新辅助放化疗联合免疫治疗最佳方案组合,器官保留策略的应用以及获益人群的筛选将是未来探索的方向。

个体化精准化治疗日趋完善

(一)W&W策略
对中低位直肠癌新辅助治疗后临床完全缓解(clinical complete response,cCR)的患者,实施W&W已经被多项指南所推荐。而对于接近临床完全缓解(near-complete response,nCR)的患者亦可以考虑W&W策略,然而实施过程需要更加谨慎。近期国际共识针对nCR提出三段式的评估方案。共识认为nCR仅可作为一个过渡阶段,在放化疗后6个月时仍未达到cCR的则应该评价为不完全缓解(incomplete response,iCR),不再适合W&W策略[31]
既往W&W策略的实施往往为“机会性W&W策略”,即对需要进行新辅助治疗的局部进展期直肠癌出现cCR的患者,研究者致力于改善TNT以及新辅助免疫治疗治疗方案,以扩大器官保留的获益人群。在OPRA研究中,实施TNT治疗的两组患者的器官保留率分别达到39%和54%[19]。在新辅助免疫治疗时代下,该比例有望进一步提升。近年来,“主动性W&W策略”亦被提出并受到关注,即对无需新辅助治疗的低危组直肠癌(cT2-3,EMVI阴性,MRF阴性)患者在初始治疗时应用TNT治疗以达到器官保留的目的。PKUCH-R01研究结果显示,主动性W&W策略后51.6%的患者达到cCR,3年器官保留率为67.2%。在cCR的患者中2年肿瘤再生率为12.9% 。然而研究提到约有40%左右的患者出现3~4级不良反应[32]。主动性W&W策略目前尚缺乏高级别证据的支持,一项随机对照研究STAR-TREC 正在进行中,期待结果发表。
随着《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略中国专家共识》的发布,W&W策略逐渐被规范化推广[33]。但仍需指出,W&W策略的实施需要多学科团队的诊治随访以及医患双方的共同决策。
(二)局部切除策略

新辅助治疗后进行局部切除可作为另一项器官保留策略。GRECCAR2研究结果共纳入了186例T2-3N0-1的直肠癌患者,对145例反应良好的患者实施LE或TME手术。结果显示两者在远期肿瘤结局方面并无差异[34]。TAU-TEM研究纳入173例T2/3abN0M0期直肠癌患者,随机分至新辅助治疗后经肛内镜切除(CRT-TEM)组或TME组,CRT-TEM 治疗获得更高的pCR率(45.3%比21%)和更低的并发症发生率(20.7%比50.6%)[35]。针对W&W策略过程中出现再生的部分患者,局部切除亦可能成为诊断或者器官保留的机会。然而,需要指出的是,LE同样会带来手术相关并发症风险,术后瘢痕也可能增加补救性TME手术并发症的发生率,而无法清扫淋巴结则可能成为潜在的肿瘤风险因素。因此采取LE亦需要充分地权衡利弊。

总结

目前,结直肠癌外科领域正经历着快速的变革。随着taTME、机器人手术等技术器械的创新,TNT、新辅助免疫治疗的探索,W&W策略、LE策略的应用,结直肠外科正逐步实现手术操作微创化、肿瘤治疗高效化以及器官保留个体化。在未来,中国结直肠外科仍应继续获得高质量循证医学证据,规范普及技术理念创新,真正改善结直肠癌患者的生命安全和生活质量。

作者简介

张忠涛 教授


主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学普通外科学系主任

北京市普通外科质量控制和改进中心主任


学术任职:

中华医学会外科学分会  副主任委员

中国医师协会外科医师分会      副会长

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评论
01月20日
崔丽梅
青州市人民医院 | 肿瘤妇科
我国结直肠癌的发病率和死亡率位居所有肿瘤的第二位和第五位,是严重危害国民健康的一类疾病。近年来,随着手术技术、药物研发、治疗理念等多方面的发展,结直肠癌的诊治取得了长足的进步
01月19日
吴枫阳
湖北省肿瘤医院 | 消化内科
结直肠癌外科领域最新进展与热点
01月17日
银赟
邛崃市中医医院 | 肿瘤科
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