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Lete-cel用于晚期NSCLC的初步探索：安全性良好，抗肿瘤活性有待提高

2024年12月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于非小细胞肺癌（NSCLC），在现有免疫检查点抑制剂和靶向疗法下仍面临重大治疗挑战。为解决临床难题，探寻更有效治疗方案。2024年AACR大会上，发表了一项采用Letetresgene autoleucel（lete-cel）疗法治疗NSCLC安全性和抗肿瘤活性的研究，结果显示，其在NSCLC治疗中具有良好安全性，但抗肿瘤活性有限，尽管如此，其为后续研究提供了多方面参考。

NSCLC现有疗法面临挑战，积极探索新疗法

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，免疫检查点抑制剂（ICIs）单独或与其他疗法联合使用，相比单纯化疗疗效均更好，但原发性或获得性耐药仍是临床面临的挑战。尽管针对致癌驱动突变的靶向疗法在部分患者中效果较好，但耐药性仍是主要难题，且ICIs对某些存在肿瘤基因组畸变的患者无效。基于T细胞受体（TCR）的过继性T细胞疗法依赖于合适的目标表达与识别，NY - ESO - 1/LAGE - 1a因其已知的免疫原性和在某些肿瘤上的上调表达，同时在正常组织上保持限制性表达，而成为吸引人的靶点。靶向NY-ESO-1的T细胞疗法的功效已在血液恶性肿瘤、滑膜肉瘤和黑色素瘤患者中得到证实。
Letetresgene autoleucel（lete-cel；GSK3377794）是一种亲和力增强的T细胞疗法，由自体CD4+和CD8+ T细胞组成，这些T细胞经过基因修饰以表达一种能够识别NY-ESO-1/LAGE-1a的TCR。而NY-ESO-1和LAGE-1a在驱动癌基因阳性和阴性的NSCLC中均上调，使其成为NSCLC患者中lete-cel的潜在靶标。
本研究旨在评估lete - cel单独使用或与帕博利珠单抗联合用于HLA - A02阳性、NY - ESO - 1和/或LAGE - 1a阳性的NSCLC患者的安全性、耐受性以及抗肿瘤反应。

单用、联合双向探索

本研究包含两项试验，即单臂、开放标签208749研究，以及多臂、开放标签的1b/2a期研究208471。两项研究均遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

患者入组

208749研究（单臂研究）

最初计划入组10例患者。
针对IIIB期或IV期或复发的NSCLC患者单独使用lete – cel。
患者计划接受lete - cel单药单次静脉输注。对有确诊反应且记录有疾病进展，且肿瘤继续表达NY - ESO - 1和/或LAGE - 1a的患者，考虑进行第二次lete - cel输注。

208471研究（多臂研究）

最初计划入组45例患者（每组15例）。
针对相同患者单独使用lete - cel或者与派姆单抗联合使用。
按美国国家综合癌症网络（NCCN）指南无可操作基因畸变的患者被分配接受lete - cel单药单次静脉输注（A组）或在第1天接受单次静脉输注lete - cel，然后在第22天开始接受帕博利珠单抗（B组）；先分配到A组，然后到B组。A组中在lete - cel输注后25周内进展的患者，在进行获益-风险评估后可选择接受帕博利珠单抗。按NCCN指南有可操作基因畸变（如EGFR突变或ALK变异）的患者被分配到C组，接受与B组患者相同的治疗。
帕博利珠单抗给药：多臂研究中B组和C组患者接受帕博利珠单抗，每3周200 mg。首次给药在lete - cel给药后第22天，然后每3周一次，最多35个周期或直至疾病进展。

研究终点

主要终点

两项研究均将不良事件（AEs）评估作为主要安全性终点。
多臂研究中主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。

次要终点

两项研究的次要终点包含反应时间、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率、无进展生存期（PFS）等。
单臂研究还将研究者评估的ORR作为次要终点。
两项研究均将总生存期（OS）等作为探索性终点。

安全性良好，抗肿瘤活性有限

疗效方面

单臂研究

5例患者里有1例确认部分缓解（ORR为20%；95%CI：0.5 - 71.6），其余分别为1例疾病稳定、3例疾病进展
4例（80%）疾病进展，1例（20%）死亡
中位PFS为1.81个月（95%CI：0.46 - 18.23），中位OS为8.71个月（95%CI：0.72 - 未达到（NA））

多臂研究

A组和C组分别有6例（86%）和2例（33%）最佳反应为疾病稳定，无部分或完全缓解
各组共10例（77%）疾病进展，C组1例死于基础疾病并发症，2例退出
A组中位PFS为5.32个月（95%CI：1.45 - 5.52），C组为1.48个月（95%CI：0.62 - 2.83）；A组中位OS为9.33个月（95%CI：3.15 - 9.33），C组未达到（95%CI：0.62 - NA）。

安全性方面

总体情况

两项研究均无致命的治疗相关不良事件（TEAEs）报告

单臂研究

血细胞减少是最常见的TEAEs
3例（60%）患者报告自身免疫性特殊关注不良事件（AESIs）

多臂研究

血细胞减少和细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的TEAEs，血细胞减少是最常见的≥3级TEAEs
12例（92%）患者报告AESIs，均被认为与研究治疗有关且已解决。

小结

Lete - cel是基因修饰的自体T细胞，其在其他瘤种中的疗效已被证实，因此开展了针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的两项试验，这是NSCLC中规模最大的TCR疗法临床研究。研究表明，Lete - cel单独使用或与帕博利珠单抗联合使用在晚期NSCLC中的总体安全性较好，但抗肿瘤活性有限。研究存在多种设计挑战，未来仍需要更大规模的筛选及研究工作。不过，此次筛选过程中对肺癌中的HLA分型和CTA表达情况有了深入了解，这对未来基于HLA疗法的试验设计是关键经验，入组挑战也为未来相关疗法的设计与实施提供了重要见解。

参考文献

Altan M, Lopes G, et al. Safety and Tolerability of Letetresgene Autoleucel (Lete-cel; GSK3377794): Pilot Studies in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2024 Nov 22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1591. Epub ahead of print. PMID: 39576208.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia