晚期转移性结直肠癌（mCRC）群体的长生存始终是临床医生关注的重点。随着治疗药物的丰富和全程管理等新理念的推广，晚期mCRC患者的生存期不断提高。当前，抗血管生成药物作为mCRC治疗基础且重要的药物，贯穿mCRC治疗的始终。在一、二线贝伐珠单抗治疗耐药后，后线持续抗血管生成策略为mCRC患者带来了良好生存获益。
瑞戈非尼作为首个获批用于mCRC后线治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为 mCRC 后线治疗的重要选择。此外，瑞戈非尼多靶点可增敏免疫和化疗作用机制亦是备受关注，其与免疫和/或化疗联合的创新策略已是崭露头角，为mCRC患者带来长生存希望。
西安市第三医院接诊的一例结肠癌合并肺转移的患者，转化治疗后接受外科根治术，一线标准化疗、二线贝伐珠单抗联合治疗后疾病仍持续进展。面对贝伐珠单抗经治的晚期mCRC患者，三线瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗实现完全缓解（CR），肺部及肝脏转移灶消失，无进展生存（PFS3）超30个月。患者目前生活质量良好，仍在持续获益中。基于此，【肿瘤资讯】特邀华中科技大学附属协和医院刘红利教授对病例进行精彩的点评，深入探讨瑞戈非尼在晚期结直肠癌患者中的治疗价值。
病例作者：西安市第三医院肿瘤内科王童非教授
点评专家：华中科技大学附属协和医院刘红利教授
【病例展示】
中国抗癌协会 青年理事
CACA指南胃肠保护篇编委
中国抗癌协会康复分会 副秘书长
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会 常务委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会 委员
陕西省抗癌协会肿瘤个体化治疗专委会 常委
西安市肿瘤医学质量控制中心 副主委
1. 患者基本信息
男性，66岁，身高：174cm，体重：74Kg，体力状况ECOG-PS：1分，疼痛NRS评分0分。既往丙型肝炎病史（输血所致），吸烟40年，每天20支，已戒烟。
2. 诊疗经过
第一阶段：明确诊断+一线化疗
2020年5月患者因“腹泻、便秘交替1年余”就诊于外院。肠镜检查提示：距肛门10~18cm可见环管一周不规则隆起，表面不平，考虑结肠癌。活检病理：中分化腺癌。胸部CT：双肺多发结节，增强扫描轻度强化，结合病史多考虑转移瘤。
2020年5月16日至2020年7月28日，患者于外院行一线Capeox（奥沙利铂+卡培他滨）方案化疗4周期（具体剂量不详）。2020年7月2日复查胸腹部CT：与2020年5月12日增强片比较，现片示：双肺多发结节，增强扫描轻度强化，结合病史多考虑转移瘤，较前体积缩小。疗效评价：部分缓解（PR）。
第二阶段：外科根治术+一线维持化疗
2020年8月5日患者于外院行“腹腔镜辅助直肠癌根治术+横结肠双筒造瘘术”。
术后病理：直肠溃疡型中分化腺癌，侵及肠壁肌壁全层（TRG评分3分），肠旁淋巴结1/19个淋巴结有癌转移，切缘阴性。基因检测：KRAS突变，NRAS无突变，HER-2未扩增，NTRK1/融合、NTRK2/融合、NTRK/3融合阴性。PIK3CA突变阴性，SMAD4突变阴性，PD-L1免疫组化阴性，MSS型。
2020年9月23日至2020年10月21日继续Capeox（奥沙利铂+卡培他滨）方案化疗第5、6周期。
2020年11月17日复查胸部CT：右肺下叶背段多发结节灶较2020年7月2日有所增大，两肺上叶、右肺下叶胸膜下多发结节，部分较前增大，考虑转移瘤。疗效评价：疾病进展（PD）。
肺穿刺病理：（肺穿刺活检）肺组织内中分化癌浸润，片内结构结合免疫染色结果及病史提示肠道来源。
第三阶段：二线贝伐珠单抗联合化疗
2020年12月2日至2021年1月14日，启动二线治疗，方案为贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶）化疗4周期。具体为：贝伐珠单抗500mg 静滴 d1+伊立替康250mg 静滴 d1+亚叶酸钙600mg 静滴 d1+氟尿嘧啶600mg 静推，400mg 微量泵泵入46h，间隔2周。
复查：胸部CT示右肺下叶背段多发结节影较前略缩小；两肺上叶、右肺下叶胸膜下多发小结节，同前无变化。疗效评价：疾病稳定（SD）。
治疗期间出现IV°血小板减少，整体评估耐受性减低，遂更换氟尿嘧啶为雷替曲塞，继续治疗9周期。具体为：贝伐珠单抗600/500mg 静滴 d1+伊立替康300mg 静滴 d1+雷替曲塞4mg 静滴 d1，间隔3周。2021年7月16日至2021年11月19日，维持治疗7周期。具体为：贝伐珠单抗500mg 静滴 d1+雷替曲塞4mg 静滴 d1，间隔3周。
2022年2月26日复查：右肺下叶背段多发结节灶，两肺上叶、右肺下叶胸膜下多发小结节，左肺下叶后基底段磨玻璃结节，较前增多增大，考虑转移。
第四阶段：持续贝伐珠单抗联合化疗，患者耐受差，病灶持续进展，新发肝转移灶
2022年3月1日至2022年3月23日继续贝伐珠单抗联合化疗（伊立替康+雷替曲塞），具体为：贝伐珠单抗600mg 静滴 d1+伊立替康300mg 静滴 d1+雷替曲塞4mg 静滴 d1，间隔3周。治疗期间再次出现IV°骨髓抑制（重度贫血、IV°血小板减低）。
2022年5月5日复查胸腹部CT：1.直肠癌造瘘术后，直肠壁局部增厚伴强化，腹腔及腹膜后多发小淋巴结，请对比原片；2.右肺下叶软组织团块，双肺多发结节，肝S2段异常强化灶，结合病史考虑转移可能。新发肝脏转移灶。疗效评价：PD。
第五阶段：三线原研瑞戈非尼联合免疫，肝肺转移灶消失，PFS3超30个月
2022年5月20日至今，更换为三线靶向联合免疫治疗，具体为：原研瑞戈非尼四周方案（120mg 口服d1-21）+信迪利单抗（200mg 静滴 d1）。治疗期间出现II°手足综合征及II°血小板减少，遂将瑞戈非尼逐步减量至80mg（间隔1日 d1~21，四周方案）。治疗期间持续监测，影像学提示肝脏转移灶、双肺转移灶消失。疗效评价：cCR。截至目前，患者PFS3已超过30个月。
1. 病例小结
该患者为老年男性，因“腹泻、便秘交替1年余”就诊，完善相关检查后明确诊断为结肠中分化腺癌伴双肺多发转移。一线Capeox4周期后，肺部转移瘤体积缩小明显。综合评估有手术机会，遂于外科行结肠癌根治术。术后继续Capeox化疗第5、6两个周期。随访复查显示，患者双肺转移瘤较前增大增多，评估疾病出现进展。启动二线治疗，方案选择标准的贝伐珠单抗联合mFOLFIR化疗4个周期。治疗期间患者发生难以耐受的不良反应，遂调整化疗方案。二线治疗仅14个月后患者再次发生进展，不仅肺部病灶增大，还出现了新发肝转移。三线治疗采用瑞戈非尼联合免疫治疗，效果远超预期：肺部及肝脏转移灶消失，疗效评价达到cCR。用药至今，患者不良反应轻微可控，生活质量良好，PFS3已超过30个月，治疗仍在持续进行中。
【病例点评】
主任医师、博士生导师、博士后指导导师、美国哈佛大学丹娜法伯癌症中心博士后
武汉市医学会肿瘤学分会 副主委
湖北省生物信息学会微生物信息学专委会 副主委
中国老年医学学会肿瘤学分会 委员
中国临床肿瘤学会CSCO胃癌、CSCO生物统计专委会委员
中国抗癌协会CACA肿瘤运动康复专委会 常委
中国抗癌协会CACA大肠癌、胃部肿瘤专委会委员
中国抗癌协会CACA靶向治疗专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤专委员会常委
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会 委员
中国医师学会女医师肿瘤专委会 委员
主持国家自然科学基金3项，主持CSCO基金、吴阶平基金、湖北省自然科学基金、
湖北省生物靶向重点实验室基金等省部级十多项课题
三线治疗实现CR，瑞戈非尼联合免疫创造长生存“奇迹”
结直肠癌是亚洲国家高发的消化道肿瘤。国家癌症中心2024年发布的中国癌症负担报告显示，2022年我国新发癌症病例482.47万，其中结直肠癌新发51.71万例，在所有癌症中排名第二。对于晚期结直肠癌患者，尤其是出现多处远处器官转移的患者，其手术几率很小，主要治疗手段是全身药物治疗。随着目前晚期结直肠癌治疗的进展，mCRC患者的预后有了很大改善，越来越多的患者有机会接受三线抗肿瘤治疗。
本例患者具有一线化疗快速进展、二线贝伐珠单抗联合化疗耐受差的表现，同时合并肝脏和双肺的转移，并且又是对免疫单药治疗反应较差的MSS型肠癌患者，三线的用药选择应仍以瑞戈非尼这一经典的三线抗血管药物为主。此外，基于REGONIVO研究带来的启示，瑞戈非尼联合免疫有望在该例MSS型患者治疗中发挥更大的效力。综合评估后，该患者三线接受了瑞戈非尼联合信迪利单抗的“REGONIVO“方案，结果意料之内却又让人惊喜！肝脏和双肺的转移灶全部消失，疗效评价cCR。截至目前，患者的PFS已超过2年半，随着治疗时间的延长，生存获益有望进一步提升。对于高龄晚期mCRC患者而言，生存期是患者及家属最关心的指标之一。经过前两线治疗“失败”的打击之后，三线治疗能取得这样的成绩，无疑将为患者及家属带来极大的慰藉和希望。
贝伐珠单抗耐药“再衰三竭”，瑞戈非尼携手免疫打破困局
贝伐珠单抗是最早获批上市的大分子抗肿瘤血管生成靶向药物，通过特异性靶向VEGF而发挥抗肿瘤作用。自2016年贝伐珠单抗被纳入国家医保目录以来，其在中国患者中的可及性得到了进一步提升，目前广泛应用于mCRC一线、二线治疗。然而，随着贝伐珠单抗的广泛应用，VEGF通路及其相关因子的复杂变化导致耐药、疗效不佳及不良反应累积等问题日益凸显。多项研究数据提示了贝伐珠单抗经治的患者再次应用贝伐珠单抗治疗的局限性。特别是对于RAS突变的患者，一线、二线均使用过贝伐珠单抗的患者后线可能很难再从贝伐珠单抗的治疗中获益。因此，在前线贝伐珠单抗广泛应用的基础上，进入三线及后线治疗的CRC群体中贝伐珠单抗耐药患者的总数量会持续攀升。三线及后线治疗何去何从？
既往REGONIVO研究证实了瑞戈非尼联合免疫在晚期肠癌患者中的三线治疗疗效，客观缓解率（ORR）达到33%，中位PFS达到7.9个月。这一结果也点燃了中国学者对“REGONIVO模式“研究的热情。近期由中国医学科学院肿瘤医院联合江苏省肿瘤医院等10家医院开展的超过500多例大型研究中，研究者们在真实世界环境中再次证实了瑞戈非尼联合免疫的疗效。该研究共入组537例接受含瑞戈非尼方案作为三线及以上治疗的患者，其中376例患者接受瑞戈非尼单药治疗，161例患者接受瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂。从生存结果来看，瑞戈非尼联合ICI治疗组相比瑞戈非尼单药治疗组中位OS显著延长了3.5个月（13.5 个月 vs 10.0 个月，P=0.001），这一发现提示瑞戈非尼联合免疫后线治疗对比标准治疗可进一步改善mCRC患者OS，结合本例患者评效cCR且超30个月的PFS应并非偶然。
从机制上看，瑞戈非尼具有多靶点协同的显著优势，全面抑制VEGFR1-3、FGFR、PDGFR、TIE2、EGFR 等靶点，不仅阻断VEGF通路，还阻断VEGF旁路，强化抗血管，阻断旁路激活，可逆转前线贝伐珠单抗耐药。除此以外，在与免疫的协同增效方面，瑞戈非尼不仅具有改善免疫微环境的机制，循证证据底气也十分充足。未来，应该着眼于患者的精细化分层，借助生物标志物和临床特征等手段，筛选更能从瑞戈非尼治疗中获益的患者，创造更多和该患者一样的“临床奇迹”。
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