近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫治疗取得了长足发展，逐渐改写了可手术NSCLC的治疗格局。近日，一项发表于Breathe 的综述回顾了新辅助免疫治疗中的关键临床研究CheckMate-816研究，并将其称为“NSCLC新辅助免疫联合化疗中的里程碑”，对其重要的临床意义给予了高度肯定[1]。
CheckMate-816研究之前：围术期化疗未能满足临床需求
早期NSCLC有望通过根治性手术达到治愈，然而，即便接受手术，仍有约30%~55%的患者可能遭遇肿瘤复发或死亡，复发的因素受到肿瘤大小、淋巴结分期等因素的影响，据统计，IB期至IIIA期患者的5年生存率约为68%至36%不等[2,3]。如何通过围术期治疗降低术后复发风险，是长期以来的临床挑战。
在CheckMate-816之前，化疗是围术期常用的系统治疗手段。研究显示，在可手术的II期或IIIA期NSCLC患者中，围手术期含铂化疗已被证实可以提高生存率。然而，围术期带来的获益较为有限，仅可将5年生存率提高约5%，且辅助化疗的证据水平高于新辅助化疗[3-5]。
2017年的欧洲指南中，推荐对于IIB-IIIA期NSCLC术后进行含铂双药化疗，对于＞4cm的 IIA期也同样考虑化疗[6]；2021年的ASCO指南中，同样推荐对于完全切除且围术期死亡率≤5%的IIIA（N2）期NSCLC患者进行新辅助化疗，对于未接受新辅助治疗的IIIA期NSCLC患者，术后推荐接受含铂辅助化疗[7]。
综述作者指出，新辅助治疗是一种有趣的治疗模式，可以评估肿瘤对治疗方案的敏感性，降低分期，提高患者对治疗的依从性。而免疫治疗作为备受关注的新兴治疗策略，在晚期NSCLC治疗中成功改变治疗格局后，研究者便开始探索新辅助免疫治疗的应用。
CheckMate-816：新辅助治疗的里程碑
CheckMate-816研究之前，在一些II期研究中，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗已初步显示了其临床潜力[8,9]。CheckMate-816研究是一项国际、随机、开放标签、III期临床研究，评估了新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比新辅助单纯化疗在IB（≥4cm）-IIIA期（AJCC 7th）NSCLC患者中的疗效和安全性，研究设置了无事件生存期（EFS）与病理完全缓解（pCR）作为主要研究终点。作为一项里程碑式的临床研究，CheckMate-816研究成功证实了新辅助免疫联合化疗在可切除NSCLC患者中的获益，2022年4月，研究中期分析结果发表于NEJM[10]。
研究总计纳入了358例患者，按1:1随机分配至免疫联合化疗组和单纯化疗组，两组中分别有93.8%和84.7%的患者完成了新辅助治疗，83.2%和75.4%的患者接受了手术。免疫联合化疗组在EFS方面显示显著获益，中位EFS达到31.6个月，对比单纯化疗组仅为20.8个月，降低了37%的疾病进展、复发或死亡的风险（HR 0.63，97.8% CI 0.43-0.91；p=0.005）。免疫联合化疗组和单纯化疗组的2年EFS率分别为63.8%和45.3%，而且在不同分期患者中均观察到获益。在病理缓解方面，免疫联合化疗组取得了更高的pCR率：24% vs. 2.2%，这种获益优势在所有亚组中均可观察到，包括PD-L1阴性患者。
值得关注的是，新辅助免疫联合化疗并不比单纯新辅助化疗更具毒性，3级或4级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率分别为33.5%和36.9%，主要由中性粒细胞减少引起，导致治疗中断的比例分别为10.2%和9.7%，手术延迟的比例分别为3.4%和5.1%。
作者观点：围术期免疫治疗新时代
CheckMate-816研究成功地首度在III期临床研究中证实了新辅助免疫联合化疗对比新辅助单纯化疗的EFS获益，并有更好的病理缓解。近期的研究数据更显示，更好的pCR率与更长的生存期相关[11]。在治疗早期阶段，对比新辅助单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助策略帮助更多的患者接受了手术[12]。令人放心的是，新辅助免疫联合化疗显示了可接受的毒性，且未手术患者的比例较低，也并没有延长手术时间或增加手术并发症风险。
不过，也有一些研究指出，在免疫治疗后对NSCLC进行手术切除，可能在技术上会更具有挑战性，原因在于肺门炎症和纤维化的问题[13]。这些问题可能导致手术程序的复杂化，从而对外科医生的要求更高。然而，尽管存在这些挑战，CheckMate-816研究的整体手术结果依然支持使用纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗策略。当然，综述作者同样指出了CheckMate-816研究存在的局限性，包括初始双免组设置导致的患者随机化问题、只有部分患者进行了ctDNA清除率的评估等。
以CheckMate-816研究为标志，随着围术期免疫治疗的逐渐成熟，临床实践中对于患者的准确分期有了更高的要求，更加强调了多学科诊断的重要性。值得注意的是生物标志物的筛选策略。在CheckMate-816研究中，尽管PD-L1表达水平较高的患者从纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗中获益更多，然而，即使在PD-L1低表达或阴性的患者中，也观察到临床结果的获益趋势，提示，这一治疗方案的广泛适用性。该结果表明，尽管PD-L1表达是新辅助免疫治疗对肿瘤疗效具有预测价值的生物标志物，但其不应是选择患者的唯一标准。
未来，仍然有诸多问题有待探索，例如对于EGFR突变、ALK融合患者的最佳围术期治疗选择、可切除性的评估、液体活检生物标志物的最终临床地位等。在围术期免疫治疗手段逐渐丰富的未来，最佳的围术期治疗模式评估或许会更为个体化，需结合患者的个体因素及肿瘤因素（包括大小、淋巴结侵犯、ctDNA等），确定某类患者的最佳获益治疗模式。
综述作者在最后强调，CheckMate-816研究的另一个重要意义在于关注了病理反应这一关键概念，并将其作为主要研究终点之一。达到病理完全缓解也被视为免疫治疗在新辅助治疗中的最重要意义之一。CheckMate-816研究开创性、前瞻性地证明了pCR对患者预后的预测效应，这将为未来病理相关的临床研究带来重要启示。
[1] Mayenga M, Pedroso AR, Ferreira M, Gille T, Pereira Catarata MJ, Duchemann B. The CheckMate 816 trial: a milestone in neoadjuvant chemoimmunotherapy of nonsmall cell lung cancer. Breathe (Sheff). 2024 Nov 12;20(3):240044.
[2] Rosner S, Reuss JE, Zahurak M, et al. . Five-year clinical outcomes after neoadjuvant nivolumab in resectable non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2023; 29: 705–710.
[3] Uramoto H, Tanaka F. Recurrence after surgery in patients with NSCLC. Transl Lung Cancer Res 2014; 3: 242–249.
[4] Park HK, Choi YD, Yun J-S, et al. . Genetic alterations and risk factors for recurrence in patients with non-small cell lung cancer who underwent complete surgical resection. Cancers (Basel) 2023; 15: 5679.
[5] Pignon J-P, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. . Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 3552–3559.
[6] Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. . Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv1–i21.
[7] Daly ME, Singh N, Ismaila N, et al. . Management of stage III non–small-cell lung cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol; 2022; 40: 1356–1384.
[8] 14.Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. . Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 1976–1986.
[9] Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. . Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020; 21: 1413–1422.
[10] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. . Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med 2022; 386: 1973–1985.
[11] Jiang J, Wang Y, Gao Y, et al. . Neoadjuvant immunotherapy or chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Transl Lung Cancer Res 2022; 11: 277–294.
[12] Liu Z, Gao Z, Zhang M, et al. . Real-world effectiveness and prognostic factors analysis of stages I–III non-small cell lung cancer following neoadjuvant chemo-immunotherapy or neoadjuvant chemotherapy. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2022; 28: 111–120.
[13] Marinelli D, Gallina FT, Pannunzio S, et al. . Surgical and survival outcomes with perioperative or neoadjuvant immune-checkpoint inhibitors combined with platinum-based chemotherapy in resectable NSCLC: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol 2023; 192: 104190.
1506-CN-2400660
排版编辑：肿瘤资讯-XZY
苏公网安备32059002004080号
