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从作用机制到III期INAVO120研究，Inavolisib充分证实是PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者的新标准一线治疗

2024年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

与PIK3CA野生型患者相比，PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后较差，传统治疗效果不佳，且对内分泌治疗和化疗耐药。针对这类突变患者的靶向药物研发对于HR+晚期乳腺癌精准治疗而言，意义重大。由于PIK3CA是PAM信号通路中最常见的突变基因，且PI3K是PAM信号通路的“枢纽”，因此靶向PI3K通路的抑制剂有望从源头逆转治疗耐药，打开PIK3CA突变患者的“长生存之门”。目前，以Inavolisib为代表的新型PI3Kα抑制剂为PIK3CA突变患者带来了新的希望。本期内容将从作用机制到临床研究，详细阐述Inavolisib对于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床价值和前景。

Inavolisib通过独特作用机制突破PIK3CA突变患者的治疗困境

HR+/HER2-晚期乳腺癌约占总体乳腺癌的 70%¹，内分泌治疗是其重要治疗手段，但仍存在预后较差人群。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路在乳腺癌中存在广泛激活，与乳腺癌发生、进展以及预后较差密切相关。PI3K位于PAM信号通路的上游，通过将PIP2转化为PIP3激活下游效应因子，在该通路中扮演着重要角色²。PI3K通路中有很多关键分子，其中PIK3CA是最常见的突变基因。临床中约 40% 的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，此类患者预后较差且对内分泌治疗和化疗都存在一定程度的耐药，存在巨大未被满足的临床需求³。在此背景下，开发针对PI3K通路的靶向药物成为了当前乳腺癌治疗研究的焦点。

Inavolisib是一种新型的、选择性的PI3Kα抑制剂，通过促进突变p110α的降解来抑制PI3K/AKT/mTOR通路的活性。在生化试验中，inavolisib对p110α的选择性比β、δ和γ亚型高出300倍以上，并且在携带突变p110α的肿瘤细胞中显示出比野生型p110α更高的效力。由于inavolisib特别促进突变p110α的降解，而不是野生型p110α，因此可以保留维持稳态的内源性p110α亚型及其下游效应因子，这可能限制毒性。非临床研究表明，inavolisib具有更大的安全边际、更持久的目标抑制以及更好的体内疗效⁵。此外，inavolisib、哌柏西利和氟维司群在PIK3CA突变的异种移植模型中的联合使用与单一药物inavolisib以及inavolisib与哌柏西利或氟维司群的联合使用相比，显示出更大的抗肿瘤效果，支持在临床试验中进一步探索inavolisib、哌柏西利和ET的联合使用⁴。

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图1. 新型PI3K抑制剂Inavolisib的作用机制

I/Ib期GO39374研究开启Inavolisib一线联合方案之路

GO39374（NCT03006172）是一项人体首次、I/Ib期、开放标签、剂量递增研究，评估inavolisib作为单一药物以及与ET和/或靶向治疗联合治疗PIK3CA突变局部晚期（LA）/mBC的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性。研究共分为A-F组，A组为Inavolisib单药，B组为Inavolisib+哌柏西利+来曲唑，C组为Inavolisib+来曲唑，D组为Inavolisib+氟维司群，E&F组为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（F组：联用二甲双胍）。研究结果表明，不管是Inavolisib单药治疗还是联合治疗均显示出有前景的初步抗肿瘤活性⁶，且安全性良好，不良反应（AE）可管理。

2022年ASCO大会公布了GO39374研究的长期安全性数据⁷，截至2022年1月1日，所有接受安全性评估的患者有193例，结果显示，Inavolisib长期治疗组(≥1年)患者的安全性与所有人群一致，长期使用Inavolisib未出现新的安全信号。所有人群中约52%患者出现≥1次导致研究治疗方案调整（药物中断/剂量减少/停药）的AE，仅2%因为AE终止治疗。且≥1年治疗时间的患者的中位治疗时间为20.6个月，这也体现了Inavolisib的长期治疗疗效。

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图2. GO39374研究的长期安全性结果

III期INAVO120研究证实Inavolisib联合方案可成为一线新标准

基于GO39374研究的积极结果，III期INAVO120研究进一步探索一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性，其首次研究结果作为2023年SABCS会议上的BREAKING NEWS重磅发布⁸。数据显示，在CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗基础上，Inavolisib的加入将中位无进展生存期（PFS）由7.3个月延长至15个月（15个月 vs 7.3个月；HR=0.43；95%CI 0.32-0.59；P＜0.0001），显著降低了57%的疾病进展或死亡风险，且无论在不同区域如亚洲、北美/西欧、其他，还是在绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，PFS获益均一致；OS中也观察到明显的获益趋势，Inavolisib的安全性特征和既往研究一致，未出现新的安全信号。

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图3. INAVO 120研究主要终点PFS结果（研究者评估）

在今年的ASCO会议中，INAVO120研究报道了附加分析结果⁹，包括额外的临床相关疗效终点、Inavolisib关键AE的详细数据以及患者报告的结局（PROs）。疗效终点包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2的替代）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。中位随访时间21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS2达到24.0个月，相比对照组延长了近9个月（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59 ；95% CI 0.42–0.83），TTFC还未达到。

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图4. INAVO120研究PFS2结果

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图5. INAVO120研究TTFC结果

安全性方面，临床最常见的任意级别不良反应（AE）为中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎/黏膜炎症、皮疹和腹泻。Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群的安全性可控，安全性特征与单个药物一致，且在每个药物的最大耐受剂量（MTD）上未发现新的安全性信号。而在PRO方面，相比对照组，试验组患者确认达到最严重疼痛的时间更晚（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13），两组大多数患者报告的最严重的不良反应水平均为中等或更低，且这些患者对治疗相关AE的担心程度为“完全没有”或“有一点”，两组患者在治疗期间均保持了日常功能和健康相关的生活质量。

小结

总之，PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者占比较大，临床上有迫切的治疗需求，需要攻克内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗耐药的难题。新型PI3Kα抑制剂Inavolisib无论是从作用机制，还是在I/Ib和III期临床研究均进一步证实了其具有优异的疗效和良好的安全性。Inavolisib三联疗法不仅可以实现PFS获益翻倍，并且可以推迟化疗时间，同时该治疗方案具有可管理的安全性和耐受性，可以保障患者在治疗期间的生活质量。因此支持其作为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者新的标准治疗。

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参考文献

1.Huppert LA, Gumusay O, Idossa D, et al. CA Cancer J Clin. 2023 Sep-Oct;73(5):480-515.
2.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
3.André F, , Ciruelos E, Rubovszky G, et al. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-40.
4.Hong R, Edgar K, Song K, et al. Cancer Res. 2018;78 (abstr PD4-14)
5.Edgar K, Hong R, Song K, et al. Cancer Res. 2020;80 abstr P3-11-23.
6.Jhaveri KL, Accordino MK, Bedard PL, et al. J Clin Oncol. 2024 Nov 20;42(33):3947-3956.
7.Philippe L. Bedard, et al. JCO.2022.40.16_suppl.10526
8.Jhaveri KL, Im SA, Saura C, et al. Cancer Res (2024) 84 (9_Supplement): GS03-13.
9. JURIC D, KALINSKY K, TURNER N C, et al. JCO, 2024, 42(16_suppl): 1003-1003.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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