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INAVO 120研究强势出道，新型Pl3Kα抑制剂Inavolisib开启HR+乳腺癌精准治疗新时代

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，内分泌辅助治疗是这部分早期患者的标准方案，然而内分泌耐药仍是治疗中需要面临的巨大挑战。内分泌耐药的主要机制之一是 PI3K 信号通路异常。INAVO120研究是首个针对内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-局晚或转移性乳腺癌患者一线治疗的III期研究，证实了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的有效性和安全性，这一新组合将成为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的新选择，有望改变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的格局，使晚期乳腺癌治疗进入一线精准治疗新时代。

新型Pl3Kα抑制剂应运而生，Inavolisib开辟新的治疗前景

PAM通路中很多位点的突变、扩增或失活等均可参与调控肿瘤细胞的生长、增殖和存活，与乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生、进展和转移密切相关¹。而且，PAM信号通路过度激活也是乳腺癌治疗耐药的重要机制之一。PI3K位于PAM信号通路的上游，通过将PIP2转化为PIP3激活下游效应因子，在该通路中扮演着重要角色。PIK3CA基因编码PI3K，由PIK3CA基因突变导致的PI3K信号通路异常可引起细胞失控性增殖和肿瘤的发生，而且PIK3CA突变是HR+/HER2-乳腺癌的一种预后不良的生物标记物^2,3。

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图1. PI3K/AKT/mTOR通路在肿瘤发生发展中的作用机制

随着人们对蛋白结构及亚型的了解逐渐深入，亚型特异性PI3K抑制剂正式登上抗肿瘤治疗舞台。PI3Kα抑制剂包括Alpelisib和Inavolisib。既往临床前研究显示，Inavolisib相较于其他PI3K抑制剂可更有效地维持长时间通路抑制⁴。一项I/Ib期研究（GO39374研究）探索了Inavolisib单药或联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性、初步有效性和药代动力学特征，结果显示Inavolisib联合或不联合哌柏西利治疗整体安全性可控，特异性AE通常发生在治疗早期，极少需要调整Inavolisib剂量或停药，而且未出现Inavolisib与哌柏西利联用的非预期安全性信号^5,6。GO39374研究数据表明Inavolisib具有较好的长期耐受，支持Inavolisib进一步进行临床试验以验证疗效。

INAVO 120研究强势出道，Inavolisib三联方案实现PFS获益翻倍

NAVO120研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在进一步探索一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究纳入经组织或ctDNA检测确定PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展且既往未接受过针对局晚/转移性疾病治疗的乳腺癌患者。以1：1随机接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（试验组）或安慰剂+哌柏西利+氟维司群（安慰剂组）治疗，直至疾病进展或者毒性不耐受或缺乏临床获益。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、ORR和CBR等。

2023 SABCS上，INAVO 120研究报道了主要结果⁷，研究共纳入325例患者（试验组161例；安慰剂组164例）。中位随访时间21.3个月，与安慰剂组相比，试验组的三药联合方案实现PFS临床获益（15.0个月 vs 7.3个月），降低57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）。并且无论是不同地域、绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组患者，试验组均观察到与总人群一致的获益。安全性特征和既往研究一致，无新的安全信号。

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图2. INAVO 120研究主要终点PFS结果（研究者评估）

在2024 ASCO中，INAVO120研究报道了附加分析结果⁸，包括额外的临床相关疗效终点、Inavolisib关键AE的详细数据以及患者报告的结局（PROs）。疗效终点包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（代替PFS2）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。中位随访时间21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS2达到24.0个月，相比对照组延长了近9个月（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59 ；95% CI 0.42–0.83），TTFC尚未达到。

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图3. INAVO120研究PFS2结果

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图4. INAVO120研究TTFC结果

安全性方面，Inavolisib的关键AE以1-2级为主，截至临床截止日期（CCOD）大部分选定关键AE经研究评估已“痊愈”，未观察到4-5级关键AE。在Inavolisib组中，患者报告关键AE（高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎）的中位时间分别为7、15、29和13天。患者评估时，大多数患者将治疗的总体“困扰”报告为“完全没有”或“有点”。因高血糖症、腹泻、皮疹和口腔炎/粘膜炎症而停用Inavolisib的发生率较低（6.2%），证实了Inavolisib的可管理安全性和耐受性特征。此外，患者报告的结局数据表明，接受Inavolisib+氟维司群和哌柏西利治疗的患者至疼痛恶化的中位时间更长（Δ12.8个月），并且在治疗期间维持日常功能和生活质量，治疗负担几乎没有增加。

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图 5. INAVO120研究中选定关键AE

基于INAVO120研究的积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Inavolisib三联疗法突破性疗法认定（BTD），受理Inavolisib的上市申请，并授予其优先评审资格。Inavolisib亦被纳入中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审评通道。

总结

Inavolisib三联疗法为PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者提供了一种新的、更有效的治疗选择，期待Inavolisib尽早上市可及，为更多国内乳腺癌患者带来精准靶向治疗获益。同时，也期待PIK3CA突变检测得到临床高度重视，致力于为每位患者提供更优的精准诊疗方案，共同绘就PIK3CA突变乳腺癌精准治疗的全新蓝图！

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参考文献

1.Brufsky AM, Dickler MN. Oncologist. 2018 May;23(5):528-539.
2.Deng L, Zhu X, Sun Y, et al. Cancer Res Treat. 2019 Jan;51(1):128-140.
3.Maruyama N, Miyoshi Y, Taguchi T, et al. Clin Cancer Res. 2007;13(2 Pt 1):408-14.
4.SONG K W, EDGAR K A, HANAN E J, et al. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 204-219.
5.JURIC D, BEDARD P L, CERVANTES A, et al. Cancer Research, 2022, 82(4_Supplement): P5-17-05.
6.OLIVERA M, JHAVERI K, JURIC D, et al. Cancer Research, 2021, 81(4_Supplement): PS11-11.
7.Jhaveri KL, Im SA, Saura C, et al. Cancer Res (2024) 84 (9_Supplement): GS03-13.
8. JURIC D, KALINSKY K, TURNER N C, et al. JCO, 2024, 42(16_suppl): 1003-1003.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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漳州市医院 | 乳腺外科

机制之一是 PI3K 信号通路异常。INAVO120

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卢永清

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