第66届美国血液学年会（ASH）已于2024年12月7~10日在美国圣迭戈召开。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本届ASH年会上，中国学者的卓越表现尤为亮眼，其中首都医科大学附属北京儿童医院有多项研究入选摘要内容，尽显中国学术风采！同时，作为国内首个且唯一获批儿童复发或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）免疫治疗药物，贝林妥欧单抗亦携众多重磅研究成果亮相2024 ASH大会。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到首都医科大学附属北京儿童医院漆佩静教授以及张元元教授分别分享两项本院开展的贝林妥欧单抗相关研究最新进展，以期为临床实践和未来研究方向提供新的见解。
研究一：探索在中国儿童B-ALL一线治疗中引入贝林妥欧单抗的疗效和安全性（摘要号：Oral 312
突破困境，贝林妥欧单抗带来儿童B-ALL一线治疗新机遇
漆佩静教授：急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的恶性肿瘤之一，其中B-ALL占80%，且目前治愈率已达80%~90%。尽管如此，现阶段儿童B-ALL的治疗手段仍以化疗为主，而在化疗过程中，往往会引发诸多急、慢性毒副反应。例如，门冬酰胺酶引起的胰腺炎以及因使用多种化疗药物而导致的严重感染。这些毒副反应可能导致化疗的中断，进而影响患者的长期生存。因此，亟需一种低毒且高效的治疗方案。
贝林妥欧单抗是基于BiTE®技术平台开发的免疫疗法，也是全球首个获批用于治疗成人及儿童ALL的CD19/CD3双特异性抗体，并已于今年6月获得美国FDA批准用于年龄≥1个月，无论MRD状态的Ph- BCP-ALL患者的巩固治疗。其在既往针对成人及儿童R/R B-ALL患者的临床研究中均展现出了卓越的治疗效果。此外，贝林妥欧单抗在清除微小残留病灶（MRD）方面效果明确，且毒副作用较轻，骨髓抑制程度和感染发生率均较低。有鉴于此，本中心在张瑞东主任的带领下，开展了一项回顾性研究，分析了接受贝林妥欧单抗联合化疗作为一线治疗的新诊断B-ALL儿童的临床数据。化疗不耐受或中危/高危患者除接受CCLG-B-ALL-2018方案外，还接受1~2个周期的贝林妥欧单抗治疗（15µg/m2，14~28天），之后继续化疗或适合移植患者进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
循证明确，一线治疗引入贝林妥欧单抗可显著提高缓解率并改善患者生存
漆佩静教授：从2021年3月至2023年9月，共有90例新诊断B-ALL患儿接受了贝林妥欧单抗治疗。其中10例为标危伴化疗不耐受（11.1%），48例（53.3%）为中危患者，32例（35.6%）为高危患者。
在所有患者中，从确诊到开始使用贝林妥欧单抗的中位时间为10.8个月（0.7~25.9个月）。其中19例（21.1%）在诱导化疗后接受了贝林妥欧单抗治疗，11例（12.2%）在巩固化疗期间接受了贝林妥欧单抗治疗，60例（66.7%）在巩固化疗后接受了贝林妥欧单抗治疗。90例患者共完成了112个周期的输注，其中68例（75.6%）完成了1个周期，22例（24.4%）完成了2个周期，中位持续时间为28天（2~56天）。
在疗效方面，一个周期的贝林妥欧单抗治疗后，完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）率为100.0%，MRD缓解率为94.4%（10-6），MFC-MRD缓解率为98.9%（10-6）。83例患者在贝林妥欧治疗后继续接受化疗，7例患者在巩固治疗期间接受了造血干细胞移植。截至随访终点2024年6月1日，共有2例患者出现复发，1例为中危患者，1例为高危患者。中位随访时间为26.8个月，2年的无事件生存（EFS）率为97.8%±1.6%，2年的总生存（OS）率为100%，2年累积复发率（CIR）为2.2%±1.6%。
我们采用倾向性评分匹配（PSM）方法匹配了接受CCLG-B-ALL-2018方案治疗的212例患者（包括性别、年龄和白血病发病时的白细胞计数、危险度和遗传学危险度），发现与历史对照组相比，贝林妥欧单抗组的2年EFS率和2年OS率都有明显提高（2年EFS率分别为97.8%±1.6% vs. 88.8%±3.3%，P=0.01；2年OS率为100% vs. 94.4%±2.4%，P=0.021）。
亚组分析显示，与对照组相比，贝林妥欧单抗组高危儿童的2年EFS率和2年OS率显著更高（2年EFS率：93.6 ± 4.3% vs. 78.5±7.2%，P=0.044；2年OS率：100% vs. 84.7 ± 6.3%，P=0.017）。按遗传学风险分层后，贝林妥欧单抗组的高危患者的2年EFS率和2年OS率亦均高于对照组（2年EFS率：97.4 ± 2.6% vs. 82.7 ± 6.4%，P=0.038；2年OS率：100% vs.85.6±6.0%，P=0.016）。此外，与对照组相比，诱导结束时（第33天）MRD>0.1%的贝林妥欧单抗组患者的2年EFS率更高（94.4±5.4% vs. 73.3±11.4%，P=0.039）。
在安全性方面，90例患者中有6例因化疗中止了贝林妥欧单抗治疗，其中包括3例（3.3%）G3感染相关事件[其中2例为呼吸道合胞病毒肺炎（RSV）]和3例（3.3%）G3/4免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相关癫痫（其中2例为一过性抽搐，1例出现长达1.5小时的持续抽搐，因此永久停用贝林妥欧单抗）。
总体而言，基于这些结果，对于标危且化疗不耐受以及中/高危儿童B-ALL患者，在一线化疗中引入贝林妥欧单抗可提高深度缓解率并改善生存率,尤其是高危患者和诱导方案后MRD较高的患者。
未来可期，贝林妥欧单抗有望开启儿童B-ALL治疗新篇章
漆佩静教授：在这项由本中心张瑞东主任牵头开展的研究中，对于化疗不耐受的儿童B-ALL患者，贝林妥欧单抗提供了一个很好的治疗选择，为患者后续接受化疗奠定了良好的基础。此外，既往研究报道以及本研究结果均证实，对于中/高危B-ALL患者，接受含贝林妥欧单抗的一线治疗方案，能够显著提高其MRD缓解率并改善生存率。值得一提的是，在张瑞东主任牵头下，本中心还推出了贝林妥欧的补充治疗方案：对于中危且MRD>0.1%以及高危B-ALL患者，在诱导治疗后加入贝林妥欧单抗，以期降低MRD水平，从而使患者获得更好的生存结局。对于B-ALL治疗方案的优化，我们也期待未来有更多免疫治疗手段或药物出现，以推动B-ALL领域的进一步发展。
研究二：单细胞测序分析揭示儿童B-ALL对贝林妥欧单抗不同反应的细胞动力学（摘要号：Poster 4214）
寻根溯源，探索儿童B-ALL患者对贝林妥欧单抗治疗反应不同的细胞动力学差异
张元元教授：本研究采用单细胞测序（scRNA-seq）技术，探索了儿童B-ALL患者接受贝林妥欧单抗治疗反应不同的具体机制以及潜在的耐药机制。研究共采集了7例在VDLD方案诱导治疗15后为MRD阳性（MRD水平≥1%）的初治儿童B-ALL患者的骨髓标本。随后，这些患者接受了为期28天的贝林妥欧单抗治疗。
在7例患者中，2例患者（P-1和P-2）在所有监测时间点都保持MRD+（不敏感组），而另外5例患者在贝林妥欧单抗治疗后第14天（P-3）或第28天（P-4、P-5、P-6和P-7）达到MRD-（MFC MRD<10-4或NGS MRD<10-6）（敏感组）。采用贝叶斯方法，结合scRNA-seq数据作为先验信息，本研究从大量RNA-seq数据中预测了B细胞的细胞组成。研究结果表明，与敏感组相比，不敏感组患者的造血干细胞（HSC）和共同淋巴祖细胞（CLP）水平更高，提示HSC和CLP的比例升高与对贝林妥欧单抗的治疗反应减弱密切相关。
进一步分析显示，敏感组的B细胞遵循正常的发育轨迹，造血干细胞分化成祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞或浆细胞。而不敏感组则显示出相反的分化过程，即从浆细胞或未成熟B细胞分化回造血干细胞。同样，T细胞亚群的发育轨迹在敏感组和不敏感组之间也表现出类似的差异，提示可能与不良预后相关。
在为期28天的贝林妥欧单抗治疗过程中，敏感组的效应T细胞（Teff）比例先下降后上升，而不敏感组的Teff比例则持续下降。两组衰竭T细胞（Tex）的比例先升后降。值得注意的是，研究中发现了两种不同的Tex群体：CXCR6-Tex和MKI67-Tex。在第14天，敏感组中CXCR6-Tex和MKI67-Tex的丰度明显高于不敏感组。Teff和CXCR6-Tex以及CXCR6-Tex和MKI67-Tex之间共享的TCR克隆和相似的核心转录因子（TFs）表达模式支持了分化轨迹的存在。假设贝林妥欧单抗治疗可能会使一些Teff首先转化为CXCR6-Tex，然后一部分进一步转化为MKI67-Tex。有趣的是，MKI67-Tex表现出与TCR信号通路和细胞毒性效应分子（包括颗粒酶B、A和K）相关基因的高表达，这表明MKI67-Tex可能在杀伤白血病细胞中起作用。
总体而言，本研究揭示了贝林妥欧单抗治疗过程中的细胞动态变化，为理解其在B-ALL中的作用机制提供了新的视角。具体来说，在第14天，大多数患者（6/7，85.7%）体内仍存在白血病细胞，这表明，对于常规诱导化疗15天后仍未达到MRD-的B-ALL患者，有必要将贝林妥欧单抗治疗延长至28天。贝林妥欧单抗可诱导Teff细胞靶向白血病细胞，导致部分Teff转化为Tex。值得注意的是，本研究中发现的MKI67-Tex也具有抗肿瘤作用。此外，不敏感组显示出更高水平的干细胞浸润和异常分化轨迹，这可能是对贝林妥欧单抗产生耐药性的潜在机制。
优化治疗，贝林妥欧单抗潜在耐药机制对未来治疗策略调整的启示
张元元教授：基于本研究结果，我认为对于未来治疗策略的调整的启示如下：
调整贝林妥欧单抗治疗方案：对于常规诱导化疗15天后未达到MRD阴性的患者，根据本研究结果，可考虑延长贝林妥欧单抗治疗至28天，以确保更有效地清除白血病细胞。同时，进一步探索是否可以通过调整贝林妥欧单抗的剂量、给药频率或输注方式来提高疗效，例如采用脉冲式给药策略，在特定时间点给予高剂量冲击，增强对白血病细胞的杀伤作用，并减少长期连续给药可能带来的不良反应。
联合其他免疫治疗手段：鉴于贝林妥欧单抗主要通过激活内源性T细胞发挥作用，联合其他免疫治疗方法可能增强免疫反应。如与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1 抑制剂）联合，解除肿瘤微环境对T细胞的抑制，提高T细胞的活性和抗肿瘤功能，增强对耐药白血病细胞的杀伤效果。另外，可探索联合过继性细胞免疫治疗，如输注扩增的特异性T细胞或自然杀伤（NK）细胞，与贝林妥欧单抗协同作用，提高免疫治疗的疗效。
预测耐药性：深入研究本研究中发现的与耐药相关的细胞动态变化指标（如HSC/CLP水平、特定Tex细胞簇的丰度等），将其转化为可临床检测的生物标志物。在治疗前或早期治疗过程中检测这些生物标志物，预测患者对贝林妥欧单抗治疗的反应，筛选出可能耐药的患者，以便及时调整治疗策略，选择更合适的治疗方案。
监测治疗反应：在治疗过程中动态监测生物标志物的变化，实时评估治疗效果，根据生物标志物的动态变化调整贝林妥欧单抗的剂量或联合治疗方案。例如，如果发现治疗过程中HSC/CLP水平没有下降或特定Tex细胞簇的丰度异常变化，可及时增加其他药物或调整治疗策略，以提高治疗的有效性。
小结
在儿童B-ALL治疗领域，首都医科大学附属北京儿童医院的两项研究成果意义重大。研究一表明贝林妥欧单抗引入儿童B-ALL一线治疗，在提高缓解率和改善生存方面成果显著，为化疗不耐受及中/高危患者带来新希望。研究二则通过单细胞测序深入剖析贝林妥欧单抗治疗机制及耐药机制，为未来优化治疗策略提供了重要依据。这些研究不仅为临床实践提供了有力指导，也为儿童B-ALL治疗的进一步发展指明了方向，有望推动该领域不断取得新突破，为患儿带来更好的治疗效果和生存质量。
专家简历
国家医学儿童医学中心
首都医科大学附属北京儿童医院
血液中心 白血病科
18届中华医学会儿科分会血液学组副组长
国家卫生健康委儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会、白血病组专业委员会副主任委员
中国国家儿童医学中心血液/肿瘤专科联盟第一届委员会秘书
首都医科大学肿瘤学系副主任
北京医师协会血液内科专科医师分会常务理事
北京市医疗人工智能和细胞基因治疗专家委员会委员
北京市儿科质量控制和改进中心血液亚专业组组长
北京医学会输血医学分会第三届委员会妇儿输血组委员
美国血液学会(ASH)国际会员
北京市医学会鉴定专家
白求恩公益基金会血液病专业委员会儿童学组委员 《中华儿科杂志》编委、《中国当代儿科杂志》编委、《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委
首都医科大学附属北京儿童医院
长期从事急性白血病的临床诊疗
香港玛丽医院、波士顿儿童医院访问学者
首都医科大学附属北京儿童医院
2001年毕业于首都医科大学儿科系
就职北京儿童医院血液肿瘤中心至今
一直从事儿童血液系统疾病及儿内科的临床工作、教学工作，参与多项白血病组专业课题项目
专业方向儿童白血病，熟练掌握各类亚型儿童白血病及并发症临床诊疗
曾在美国圣吉德儿童研究医院进修学习
参加《诸福棠实用儿科学》、《胡亚美实用儿童血液肿瘤学》、《儿童血液肿瘤专科医师培训口袋书》等
排版编辑：肿瘤资讯-kk
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