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2024 SABCS张莉莉教授团队：关注乳腺癌骨转移假性进展，助力临床正确决策

2024年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行。本次大会江苏省肿瘤医院张莉莉教授团队以壁报形式展示了转移性乳腺癌骨假性进展鉴别及其临床特征的相关研究结果。

本期特邀专家——张莉莉教授

张莉莉教授

江苏省肿瘤医院

江苏省肿瘤医院内科主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专家委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国民族卫生协会乳腺癌诊疗技术推广组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常委

本期特邀团队主要专家——董珉教授

董珉教授

江苏省肿瘤医院

放射科临时负责人主任医师
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会委员兼影像组组长
江苏省医学会第11届放射学分会磁共振学组委员
江苏省医学会第8-10届放射学分会心胸学组委员
江苏省肿瘤防治联盟食管癌专家委员会常务委员
江苏省研究型医院学会肿瘤罕见突变诊疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺肿瘤学组委员
中国红十字会总会食管癌公益项目特聘专家、“公益助老健康伴行”系列项目专家委员会委员
江苏省肿瘤医院进展期乳腺癌、中晚期胃癌、黑色素瘤、胆道胰腺肿瘤、食管癌、间质瘤与神经内分泌肿瘤、软组织肿瘤多学科联合门诊专家组成员。
主持或参与了多项省级科研课题项目，并两次荣获江苏省卫健委新技术引进二等奖（排名第一）

本期特邀团队主要专家——袁渊教授

袁渊教授

江苏省肿瘤医院

江苏省肿瘤医院内科副主任
副主任医师，副教授，副研究员，医学博士，硕士生导师
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专委会常委
国际医疗交流委员会青年委员
江苏省研究型医院肿瘤罕见突变诊疗专委会副主任委员
江苏省肿瘤化疗与生物治疗委员会委员兼秘书
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会内科组秘书
江苏省青年医学人才
2018-2019年在美国梅奥诊所研修一年
主持国家青年自然科学基金及省厅级多项课题

研究背景

骨是乳腺癌最常见的远处转移部位，约有80%的乳腺癌患者在疾病进展过程中出现骨转移¹。骨转移的并发症包括骨痛、脊髓压迫、病理性骨折、高钙血症等，显著影响患者的生活质量和生存率²。乳腺癌骨转移患者的治疗目标旨在延缓骨转移进展，减轻疼痛，预防骨骼相关事件（SREs），提高生活质量³。

在乳腺癌的药物治疗过程中，疗效评估对决定后续治疗策略至关重要，新出现的成骨转移病灶是否判断为真正的疾病进展，目前存在争议，也对后续治疗策略的制定带来困扰。患者在全身治疗过程中骨外病灶稳定或缓解、肿瘤标志物下降、患者症状好转、但影像学检查提示新的成骨性病灶，我们应当谨慎对待^4,5。如果未改变原有治疗策略，后续的随访中病情仍稳定，这种现象被Zhang J et al首次定义为骨假性进展⁶。计算机断层扫描（CT）尤其是骨窗，是临床上评估转移性乳腺癌（MBC）骨转移灶治疗效果最常用的方法⁷。既往有研究尝试通过骨生化标记物，如碱性磷酸酶（ALP）、半定量骨闪烁显像指数（SQBSI）和血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b （TRACP5b）等来区分骨假性进展和疾病进展⁸，其中ALP数据临床可及性高，可能有助于在临床实践中评估骨转移对全身治疗的反应⁹。这项研究旨在评估骨假性进展相关的临床特征，并探究 ALP 在临床实践中有效区分骨假性进展和疾病进展的价值。

研究方法

研究纳入了23例2018年1月至2023年12月期间在江苏省肿瘤医院接受一线全身治疗过程中出现新发成骨转移病灶的资料完整的MBC患者。所有纳入患者均接受每两个治疗周期一次，且除基线外至少经过两次CT（骨窗）评估治疗反应，研究者最终评估这些在治疗过程中出现新发成骨转移病灶的患者并未出现真正的病情进展，因此将这些新出现的成骨转移病灶归为骨假性进展，这些患者继续接受原治疗方案，直至出现明确的疾病进展（包括骨外疾病进展或新的溶骨性骨转移）。同时，研究者对同一患者基线、骨假性进展及骨病灶进展时的ALP水平进行了分析。

图1. 患者纳入流程图（MBC，转移性乳腺癌；CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；CT，计算机断层扫描

患者基线特征

纳入研究的患者中位年龄为52岁（范围：36-70岁），包括人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者14例（60.9%），激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌患者8例（34.8%），三阴性乳腺癌患者1例（4.3%）。12例患者合并有内脏转移，13例患者既往合并有骨转移，3例患者仅存在骨转移，5例患者远处转移部位超过3处。所有纳入患者均接受了指南推荐的一线标准治疗方案，并且未对骨转移灶进行过局部放疗。绝大多数患者（91.3%）都接受了骨改良药物治疗，其中18例患者使用唑来膦酸，3例患者使用地舒单抗，仅2例患者未使用骨改良药物。

研究结果

治疗后出现骨假性进展的中位间隔时间为1.73个月 (95% CI: 1.42-2.04)，从骨假性进展到疾病进展的中位间隔为14.27个月 (95% CI: 12.18-16.35)。

星星.jpg 图2. 起始治疗至骨假性进展及疾病进展的时间间隔(月)

以一位65岁HR阴性/HER2阳性 MBC患者为例，患者一线接受TCbHP方案治疗，基线CT扫描显示锁骨上及纵隔淋巴结多发转移灶，CT骨窗未见骨转移灶（A,D,G）。随访4周期CT图像显示：淋巴结转移病灶消退，根据RECIST 1.1标准疗效评价为部分缓解（PR）,但在第一腰椎下缘出现新的类圆形高密度影，且边界清晰（B,E）。研究者考虑该硬化结节为骨假性进展，继续原治疗方案。在随后的疗效评估中未发现新的骨转移灶，并且先前的成骨病灶密度下降（C,F），骨外病灶表现为PR（H,J），截止目前，患者持续治疗9.53个月后仍未见进展。

图3. 一位骨假性进展患者的CT图像
(A、D）治疗前的轴位和矢状位 CT 图像（骨窗）；（B、E）治疗4周期后随访显示在第一腰椎下缘有一个新的、边界清晰的类圆形高密度病灶；（C、F）治疗8周期后随访的CT评估显示大小相似但密度稍低的硬化性结节;(G）治疗前图像显示右侧腋窝淋巴结肿大（短径 16 mm），密度不均，脂肪边缘模糊不清；（H,J）治疗4周期后（短径 9 mm）和治疗8周期后（短径 7 mm）的图像显示淋巴结转移灶持续缩小。

从分子分型的角度分析，研究发现HER2阳性（N=14）与HER2阴性（N=9）乳腺癌患者在骨假性进展与疾病进展之间的时间间隔并无显著差异（15.83个月 vs 14.23个月,p=0.79）。此外，无论患者既往是否合并骨转移，两类人群中骨假性进展与疾病进展之间的时间间隔上同样未表现出显著差异（17.07个月 vs 15.83 个月, p=0.28）。

图4. 骨假性进展与疾病进展的中位时间间隔(月) （A）不同分子亚型（B）既往是否合并骨转移

在同一患者中，当出现骨假性进展时，ALP水平通常会下降或保持稳定；然而，当发生骨转移进展时，ALP水平则显著升高(-20U/L vs 33 U/L, p < 0.001)。

图5. 既往合并骨转移患者骨假性进展与骨转移进展时的∆ALP比较图（N=13）

研究结论

无论既往是否合并有骨转移，在未观察到骨外疾病进展的情况下，新出现的成骨转移病灶很有可能是骨假性进展。这种现象主要发生在治疗的早期阶段，需要多学科参与疗效评估。ALP有可能成为帮助我们区分骨假性进展和疾病进展的生物标志物，值得进一步研究。临床医生在面对新出现的成骨转移病灶时，应保持审慎态度，以便为患者后续治疗做出精准决策。

参考文献

1.Yin JJ, Pollock CB, Kelly K. Mechanisms of cancer metastasis to the bone. Cell Res. 2005 Jan;15(1):57-62.
2.Rubens RD. Bone metastases--the clinical problem. Eur J Cancer. 1998 Feb;34(2):210-3.
3.Gnant M, Hadji P. Prevention of bone metastases and management of bone health in early breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(6):216.
4.Janicek MJ, Hayes DF, Kaplan WD. Healing flare in skeletal metastases from breast cancer. Radiology. 1994 Jul; 192(1):201-4.
5.SCHNEIDER J A, DIVGI C R, SCOTT A M, et al. Flare on Bone Scintigraphy Following Taxol Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer[J]. 1994.
6.Lin M, Jin Y, Yang Z, Hu X, Zhang J. Determination and clinical significance of bone pseudoprogression in hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jun 15;13:17588359211022881.
7.Woolf DK, Padhani AR, Makris A. Assessing response to treatment of bone metastases from breast cancer: what should be the standard of care? Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1048-1057.
8.Tsai SH, Chen CY, Ku CH, Janckila AJ, Yam LT, Yu JC, Chuang KW, Chao TY. The semiquantitative bone scintigraphy index correlates with serum tartrate-resistant acid phosphatase activity in breast cancer patients with bone metastasis. Mayo Clin Proc. 2007 Aug;82(8):917-26.
9.Jung JH, Hong CM, Jo I, Jeong SY, Lee SW, Lee J, Ahn BC. Reliability of Alkaline Phosphatase for Differentiating Flare Phenomenon from Disease Progression with Bone Scintigraphy. Cancers (Basel). 2022 Jan 5;14(1):254.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

2024年12月19日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

ALP有可能成为帮助我们区分骨假性进展和疾病进展的生物标志物