EGFR-TKI已经成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗用药，为患者带来了显著的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。然而，靶向治疗的耐药问题无法避免，EGFR-TKI耐药后，如何进一步延长患者生存，成为临床医生关注的难题。近年来，各类联合治疗方案层出不穷，以期针对不同耐药机制，探索出不同的后线治疗模式。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心方文峰教授回顾不同治疗模式在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中的治疗进展。
“国家高层次人才项目青年人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）
代表论著：JAMA、Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、 Molecular Cancer、 Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等
EGFR是我国NSCLC最常见驱动基因，TKI耐药患者亟需有效后线治疗方案
EGFR是我国NSCLC患者中最常见的一类驱动基因，其占比可达50.3%，在不吸烟的腺癌患者中占比更高，可以达到74.5%，是NSCLC的临床实践中最值得关注的驱动基因[1]。目前，EGFR-TKI已经成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，并为患者带来了显著的生存获益，然而EGFR-TKI的获得性耐药却成为限制患者获得更多获益的阻碍。EGFR-TKI的耐药机制可能包括EGFR通路相关突变、组织学转化、MET扩增、细胞周期基因扩增等其他旁路信号通路相关变异，机制复杂，往往需要采取针对性和精准化的治疗策略[2,3]。
在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中[4]，针对第三代EGFR-TKI或第一/第二代EGFR-TKI耐药（T790M阴性）的患者，标准治疗方案为含铂化疗±抗血管生成药物，但此方案的治疗获益非常有限。在一项纳入209例EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者的回顾性研究中[5]，患者接受二线化疗的中位PFS仅2.6-4.6个月；另一项纳入144例EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者的真实世界研究中[6]，患者接受化疗+抗血管生成药物治疗的中位PFS也仅7个月。总体而言，临床亟需探索针对EGFR-TKI耐药患者的有效后线治疗策略，为这部分患者带来更好的生存结局。
免疫治疗为EGFR-TKI耐药患者带来新希望，免疫联合方案已成功获批
免疫治疗正在成为EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的后线治疗新方向，特别是对于耐药机制未知的患者。对于初治EGFR突变患者，由于其Treg浸润增加、CD8+T细胞数量减少和TMB降低，使得一线免疫治疗不但难以取得超越靶向治疗的疗效，反而增加毒性。然而EGFR-TKI的治疗，可通过增加CD8+T细胞浸润和MHC I/II的表达，减少Treg数量和活性，重塑肿瘤微环境（TME），为后线免疫治疗的应用提供了可能。此前，《驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2023版）》中指出：对于EGFR-TKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗或传统治疗疗效不佳的情况下，推荐使用以ICIs为基础的治疗策略[7]。
目前，多项研究探索了免疫联合方案在EGFR-TKI经治患者中的应用。随机、开放标签的III期IMpower150研究纳入部分EGFR-TKI经治患者[8]，结果显示，阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗（ABCP）方案用于EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的中位OS可达到27.8个月，对比卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗（BCP）显示出OS的获益趋势；随机、开放标签、多中心的III期ATTLAS研究也显示[9]，针对EGFR-TKI耐药患者，ABCP方案对比单纯化疗可显著改善中位PFS（8.7个月vs. 5.6个月，HR=0.60；P=0.002）；在中国开展的双盲、随机、安慰剂对照III期ORIENT-31研究显示[10]，信迪利单抗+化疗+贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者，中位PFS可达到7.2个月，对比化疗组PFS得到显著改善（HR=0.51；P＜0.0001），OS也有获益的趋势，联合组≥3级TRAE的发生率为56%。基于ORIENT-31研究结果，2023年5月NMPA（国家药品监督管理局）批准信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。
2024年ASCO大会中，安慰剂对照、随机双盲III期HARMONi-A研究引起业内专家高度关注[11]，该研究评估了新型PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中的应用。研究显示依沃西单抗+化疗对比化疗显著改善了中位PFS（7.1个月 vs. 4.8个月，HR=0.46，95%CI：0.34-0.62；P＜0.001），OS也有获益的趋势，≥3级TRAE的发生率分别为54.0%和42.9%。2024年5月，NMPA正式批准依沃西单抗+培美曲塞+卡铂用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性的局晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
新型双特异性抗体PM8002/BNT327(PD-L1/VEGFA双抗)在刚结束的2024 ESMO大会上展示了其联合化疗用于EGFR耐药人群II期研究的初步数据[12]，纳入分析的64例受试者中ORR为54.7%，DCR为92.9%，≥3级TRAE的发生率为54.7%。该研究的初步数据进一步证实了免疫+抗血管+化疗疗法在EGFR耐药人群治疗中的重要性。
艾托组合抗体展现优异疗效，安全可耐受，中位PFS可达8.5个月
基于MabPairTM平台诞生的全球首个PD-1&CTLA-4双功能免疫组合抗体——艾帕洛利托沃瑞利单抗（简称：艾托组合抗体；研发代号：QL-1706）同样在EGFR-TKI经治患者中显示了令人鼓舞的疗效。艾托组合抗体通过抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗的合理配比保证了有效的血药浓度，其中抗PD-1单抗选择lgG4亚型，使得不会因为ADCC效应损耗效应T细胞，而抗CTLA-4单抗选择IgG1亚型，通过ADCC效应杀伤调节性T细胞。在其I/Ib期研究中，对于免疫初治的NSCLC患者，ORR达到24.2%[13]。
中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展了一项开放标签、多队列II期研究（DUBHE-L-201/QL1706-201）[14]，从2021年6月11日至2021年12月29日期间总纳入91例患者，包括60例EGFR野生型NSCLC患者，31例EGFR-TKI耐药NSCLC患者。
在EGFR-TKI耐药人群的第5队列中，17例（54.8%）患者达到PR，ORR为54.8%（95% CI：36.0-72.7）。中位DOR为7.0个月（95% CI：4.2-NE），DCR为93.5%（95% CI：78.6-99.2），中位PFS达到8.5个月（95% CI：5.7, NE）。其中19例既往接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者的ORR为52.6%。而在EGFR野生型患者的第1至第4队列中，27例（45%）患者实现了部分缓解（PR），ORR达到45%（95% CI：32.1-58.4）。中位PFS达到6.8个月（95% CI：5.2-9.7）。
图1 艾托组合抗体在EGFR-TKI经治患者中的肿瘤缓解情况研究显示艾托组合抗体 ≥3级TRAE的发生率为35.5%。该研究表明，艾托组合抗体不仅在EGFR-TKI经治NSCLC患者中初步显示出可观的疗效和较低的不良反应发生率，也在EGFR野生型患者一线治疗中显示出疗效潜力。
期待更多研究结果为丰富EGFR-TKI耐药患者的治疗选择提供依据
除免疫治疗外，其他治疗模式的探索也同样令人期待。例如MARIPOSA-2研究探索了Amivantamab+化疗±Lazertinib在奥希替尼耐药后患者中的疗效[15]，其中Amivantamab+化疗+Lazertinib组的中位PFS达到8.3个月，对比化疗组显著改善（HR=0.44，P＜0.001）；抗体偶联药物（ADC）HER3-DXd在HERTHENA-Lung01研究中[16]，针对EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，也显示出具有临床意义的疗效，ORR达到了29.2%，中位PFS达到5.5个月；同样作为ADC的Dato-DXd在TROPION-Lung05研究中[17]，针对靶向治疗、化疗耐药的EGFR突变NSCLC患者，ORR达到43.6%，中位PFS达到5.8个月；SAVANNAH研究显示赛沃替尼+奥希替尼的联合方案用于奥希替尼耐药的EGFR突变阳性、MET高水平扩增/过表达的NSCLC患者，ORR达到49%，中位PFS达到7.1个月[18]。
综合看来，EGFR/c-MET双抗、ADC、双靶联合等治疗模式的探索也令人期待，在EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中显示出临床获益。期待未来更多临床研究的持续突破，不断丰富此类患者的治疗选择。
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