精准医学的浪潮正深刻改变着肠癌的治疗格局，一系列热点突变的发现不仅揭开了肠癌复杂分子机制的一角，更为患者的个性化治疗带来了新的希望。本期【爱肠学院】特别邀请辽宁省肿瘤医院张敬东教授，深度剖析肠癌热点突变的临床价值，探讨最新研究进展和未来探索方向，旨在为临床实践提供前瞻性思路。
辽宁省肿瘤医院副院长
辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员
辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员
近年来，随着精准诊疗的发展，我们逐步认识到肠癌中存在多个可治疗靶点。请您谈谈肠癌热点突变的意义以及对于患者治疗选择的影响？
张敬东教授：肠癌的热点突变如KRAS和BRAF突变等，是肠癌发生发展的关键驱动因素，其突变状态不仅与肿瘤的生物学行为密切相关，对治疗策略的选择和预后评估也有重要影响。比如，KRAS和NRAS的突变状态是选择抗EGFR单抗治疗的重要依据[1]；而BRAF V600E突变出现在约8%~15%的转移性结直肠癌（mCRC），与更差的生存预后相关[2]，对于携带这种突变的患者，临床医生可能会采取更为积极的治疗策略或者探索新的治疗组合；此外，MSI-H或dMMR状态意味着肿瘤具有较高的突变负荷，这类肿瘤通常对免疫治疗敏感，识别出MSI-H/dMMR型的患者对于指导免疫治疗至关重要[3]。因此，理解这些热点突变的作用机制及其对治疗反应的影响，有助于实现肠癌患者的个性化诊疗，从而改善患者的预后和生活质量。
随着对肠癌分子图谱理解的不断深入，以及越来越多新型药物的开发，我们的治疗理念也在不断发生着变化。目前已经发现某些类型的KRAS突变患者仍然可以从抗EGFR单抗联合方案中获益；对于BRAF V600E突变型患者，指南已经推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂用于二线及三线治疗，推进到一线的Ⅲ期BREAKWATER研究正在进行中，未来有可能改写BRAF V600E突变人群的治疗模式，并显著改善其生存预后；另外，基于抗HER2药物在HER2阳性乳腺癌以及胃癌中取得的较大进展，这类药物也已开始在肠癌中进行尝试，并在后线取得了一定的研究进展，为未来探索提供了重要基础。这些突破反映出我们对肿瘤生物学认识的深化，以及精准医疗理念的进步。精准诊疗的发展为患者带来了更多新的治疗选择和更大的生存获益。
正如您所提到，肠癌热点突变治疗的探索一直在持续，能否请您介绍一下目前最新的研究进展以及带给临床的启示？
张敬东教授：近几年，结直肠癌领域最引人瞩目的靶点当属KRAS G12C。Sotorasib作为首个FDA获批的KRAS G12C抑制剂，最初是获批用于二线治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌[4]。应用到肠癌领域，早期研究表明单药治疗有限[5]，联合抗EGFR单抗表现出更加积极的临床疗效[6]。2023年ESMO大会报道的针对经治KRAS G12C突变型mCRC患者的Ⅲ期CodeBreaK 300研究显示，不同剂量组sotorasib联合帕尼单抗组的中位无进展生存期（PFS）较标准治疗组显著延长（960mg组、240mg组、标准治疗组分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月），而且3级及以上不良反应发生率也相对较低[7]。随后发布的中位随访13.6个月的生存期（OS）结果显示，尽管从统计学上缺乏足够的效能检验出OS的显著性差异，但960mg组患者显示出了改善的趋势，中位OS尚未达到[8.6个月~不可评估（NE）]，240mg组为11.9个月，标准治疗组为10.3个月，表明KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗可以为化疗难治性患者带来长期生存获益[8]。另外一个KRAS G12C抑制剂adagrasib同样显示出良好的疗效，其联合西妥昔单抗的疗法在2022年获FDA突破性疗法认定, 用于KRAS G12C突变型mCRC经治患者[9]。目前，针对二线治疗的随机Ⅲ期KRYSTAL-10研究正在进行中（NCT04793958），将进一步证实这种靶向联合治疗的疗效和安全性。基于这些进展，目前NCCN指南推荐KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗用于KRAS G12C突变mCRC经治患者[10]。
2024年ESMO公布的Ⅰb期CodeBreaK 101研究，进一步探索了这种联合模式在一线患者中的疗效，其在双靶的基础上联合了两药化疗。结果显示，sotorasib+帕尼单抗联合FOLFIRI一线治疗的客观缓解率（ORR）为75%，疾病控制率（DCR）为93%，至缓解的中位时间为1.5个月。安全性方面，未出现新的安全性信号及致死性治疗相关不良事件[11]。正在进行中的Ⅲ期CodeBreaK 301研究（NCT06252649）将继续评估对比标准治疗的疗效，为该人群提供新的一线治疗选择。
此外，针对BRAF V600E突变，临床上也一直在不断探索更有效的治疗方案。如前所述，BRAF抑制剂康奈非尼联合西妥昔单抗的EC方案已被FDA批准用于二线及以上的治疗，依据是主要来自欧美人群的BEACON CRC研究数据[12]。今年ASCO报道的随机Ⅱ期NAUTICAL CRC研究，是BEACON CRC 研究的中国桥接试验，研究对象是经过一线或二线治疗进展后的BRAF V600E突变型mCRC中国患者，试验组是康奈非尼联合西妥昔单抗，对照组是伊立替康联合西妥昔单抗、或FOLFIRI联合西妥昔单抗。主要终点是PFS。两组的中位PFS分别为4.2个月 vs. 2.5个月（HR=0.37，P=0.0004），中位OS分别为11.6个月 vs. 8.2个月（HR=0.55），ORR分别为24.6%和6.3%。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为24.6%和44.4%[13]。总的来说，与全球的研究结果一致，康奈非尼联合西妥昔单抗可以显著改善中国人群的生存获益，而且整体耐受性良好。
推进到一线的BREAKWATER研究正在进行中，临床一直很关注。研究设计是对比EC方案±两药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）与标准治疗（两药化疗±贝伐珠单抗）。研究在安全导入期发现，康奈非尼对UGT1A1和CYP3A4有抑制作用，而这两种酶又会影响伊立替康的代谢，这意味着康奈非尼可能会影响伊立替康的代谢过程，进而可能影响其疗效和安全性，所以接下来开展的Ⅲ期研究将不再纳入联合FOLFIRI方案的患者，而是另外单独设置2个队列去对比EC方案+ FOLFIRI和标准治疗的差异[14]。研究目前公布了安全导入期EC方案+FOLFIRI队列的数据，共计纳入30例患者（12例一线，18例二线）[15]。安全性方面，≥3级TRAE发生率为50%，和二线BEACON CRC研究中双靶方案数值上一样（50%）。疗效方面，ORR分别为一线83.3%和二线44.4%，数值上均高于传统治疗方案。中位随访31.1个月时，一线中位PFS和中位OS均未达到，二线分别为12.6个月和19.7个月。这部分证据的积累也将给临床更多参考，比如辅助治疗阶段已经使用FOLFOX方案，需要更换化疗方案成FOLFIRI的患者，如果考虑联合EC方案，是否可行。
对于HER2阳性的患者，手术切除、化放疗等传统治疗手段效果不尽如人意，仍然存在较大的未被满足的临床需求。抗HER2治疗的探索经历了从抗HER2单抗、联合化疗、小分子TKI、到双重抗HER2等的历程，已在后线观察到一定疗效。全球多中心Ⅱ期MOUNTAINEER研究探索了小分子TKI图卡替尼联合曲妥珠单抗用于化疗难治性患者的疗效和安全性[16]。研究初期被设计为单队列研究，后扩展成三个队列，其中队列A和队列B接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗，队列C接受图卡替尼单药治疗。研究的主要终点为队列A+B的确认ORR。中位随访32.4个月时，ORR为39.3%，中位PFS为8.1个月，中位OS为23.9个月，显示出良好的疗效。且在长期随访中持续表现出良好的安全性和耐受性，因不良事件导致的治疗中断率较低。
近年来，ADC疗法在肿瘤治疗领域蓬勃发展，HER2是ADC领域的热门靶点之一，目前结直肠癌领域也有众多ADC创新疗法进入到临床试验阶段。Ⅱ期研究DESTINY-CRC01研究显示，在标准治疗失败的HER-2过表达/扩增结直肠癌患者中，6.4mg 德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的中位PFS为6.9个月，ORR为45.3%，近一半患者获得了客观缓解[17]。随后开展的DESTINY-CRC02研究则进一步探索了5.4mg和6.4mg不同剂量的疗效和安全性差异，共计纳入80例患者按照1∶1进行随机，结果显示5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组ORR分别为37.8%和27.5%，均为部分缓解。研究者认为，5.4 mg/kg可能是更佳的单药治疗剂量，兼具抗肿瘤活性和安全性特征[18]。今年CSCO指南也新增了此部分数据，并鼓励HER2阳性晚期mCRC患者参加T-DXd药物相关临床研究[19]。
肠癌热点突变的治疗取得了显著进步，但仍有一系列未解决的问题，您认为未来的研究方向以及面临的挑战主要有哪些？
张敬东教授：通常而言，肿瘤治疗首选“有靶打靶”，针对性靶向治疗是携带驱动基因肿瘤的优选治疗方案。对于携带罕见靶点的肠癌患者一线治疗而言，特异性靶向治疗是否为患者带来更多的生存获益，还需要等待后续Ⅲ期研究的循证学证据。
我们看到，sotorasib和adagrasib的成功引发了KRAS G12C抑制剂的研发热潮，目前已有多个在研药物进入临床研究阶段。接下来的研究重点，将转向如何优化这类突变患者的临床策略，以实现患者的最大化获益。与此同时，治疗后的耐药问题亦是亟待深入探讨的课题。继G12C靶点药物获得成功突破后，针对G12D、G12V、G13C等其他突变亚型的药物研究也已陆续开展，包括能同时靶向多个突变形式的KRAS蛋白的抑制剂等，大部分尚在临床前阶段，其后续的临床数据备受期待。总体来看，对于整体KRAS突变肠癌患者的靶向治疗而言，KRAS G12C抑制剂的突破只是一个崭新的开始。未来，我们将持续关注这一领域的发展，为患者带来更多治疗选择。
同时，深入理解突变肿瘤的生物学特征和预后及预测因素对于优化治疗非常重要。近期，针对BEACON CRC研究的探索性生物标志物分析[20]有几点关键性发现，比如，具有较高免疫浸润肿瘤的患者接受三靶治疗展现出OS获益趋势。结合既往的相关机制研究，这些发现为未来在BRAF V600E突变型人群中联合使用MEK抑制剂或者免疫治疗的探索提供了理论基础。正在进行中的SEAMARK和SWOG 2107研究有望解答联合免疫方案的可行性。另外还发现，RAS、MAP2K1和MET改变是最常见的获得性耐药突变，且在细胞周期基因特征高表达患者中更为常见，这对于更好地理解耐药患者的生物学背景以及后续对应的靶点开发提供了思路。随着这些研究的不断深入，我们有望为突变型肿瘤患者带来更加精准和有效的治疗方案。
此外，针对dMMR/MSI-H型患者，免疫单药已经成为标准治疗，但研究显示出单药治疗早期仍有一部分患者不能获益，双免联合可以克服这部分患者的耐药，BRAF/RAS突变型患者也能从双免治疗中同样取得更好的获益[21]。目前，临床对于使用单药的经验已经非常丰富，如何做好双免治疗的安全性管理、以及如何筛选更需要进行双免治疗的人群，是接下来需要去探索的问题。
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