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逆转肿瘤骨转移恶性循环所致的免疫抑制，地舒单抗协同免疫治疗为患者提供更优生存获益

10月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，最新发布的数据显示，2022年中国预计新发膀胱癌9.29万例，其中男性7.32万例，其发病率居男性所有恶性肿瘤的第8位；预计死亡4.14万例，其中男性3.25万例，约30-40%的患者在疾病进展过程中会发生骨转移^[1]。与其他泌尿系统肿瘤相比，膀胱癌骨转移具有独特的临床特征：多为溶骨性改变，疼痛症状显著，且常伴有病理性骨折和脊髓压迫等并发症。研究显示，骨转移的发生使膀胱癌患者的中位生存期缩短至约12个月。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用显著改变了膀胱癌的治疗格局，但其在骨转移患者中的应用策略及疗效特点尚需深入研究。特别是在免疫治疗与骨保护治疗的联合应用方面，仍存在诸多待解决的问题。本期分享一例膀胱癌骨转移患者治疗经过，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

男，65岁

病史摘要：

患者以“肉眼血尿3月，腰骶部疼痛1月”为主诉就诊。患者于2023年9月无诱因出现肉眼血尿，呈间歇性发作，伴尿频、尿急。当地医院诊治效果欠佳。2023年11月开始出现腰骶部疼痛，逐渐加重，夜间明显，同时出现左下肢放射痛。

既往史：

既往“高血压病”史8年，长期服用氨氯地平和缬沙坦治疗。吸烟30年，20支/日。

体格检查：

ECOG评分2分，腰骶部压痛明显，左侧直腿抬高试验阳性。

实验室检查：

血常规：WBC 8.6×109/L，HGB 92 g/L（↓），PLT 386×109/L（↑）；尿常规：红细胞满视野，白细胞15-20/HP；肿瘤标志物：NMP22 68 U/mL（↑）；血生化：ALP 325 U/L（↑），γ-GT 86 U/L（↑），血钙2.58 mmol/L（↑），白蛋白32 g/L（↓）。骨代谢标志物：β-CTX 1.82 ng/mL（↑），P1NP 165 ng/mL（↑）。

膀胱镜检查：

右侧壁见5×4cm广基性肿块，表面充血、坏死。

影像学检查：

增强CT示膀胱右侧壁巨大肿块（5.2×4.6cm），浸润膀胱外围脂肪间隙；腰椎MRI示：L4、L5及骶椎多发异常信号，L5椎体后缘骨质破坏，椎管狭窄；全身骨显像：L4-5、骶椎、左髂骨多发放射性浓聚灶；PET-CT证实为骨转移（SUVmax 8.6-12.8），同时发现双侧髂内淋巴结转移。

病理检查：

经电切活检，病理示：高级别浸润性尿路上皮癌；免疫组化：GATA3（++），CK5/6（+），CK20（+），p53（+++），Ki-67 60%。PD-L1（SP142）检测示肿瘤浸润免疫细胞（IC）阳性率45%。

基因检测：

FGFR3和PI3KCA突变。

诊断：

浸润性尿路上皮癌（T3bN1M1 IV期），多发骨转移，FGFR3和PI3KCA突变。

治疗经过：

经多学科讨论，考虑患者为晚期膀胱癌伴多发骨转移，且PD-L1高表达，采用GC方案（吉西他滨1000 mg/m²+顺铂75 mg/m²）联合帕博利珠单抗200mg治疗。同时开始骨保护治疗：地舒单抗120mg q4w皮下注射，配合钙剂和维生素D补充。对L5椎管狭窄行姑息性放疗（30Gy/10f）。

治疗1个月后，患者疼痛明显缓解（VAS评分由8分降至3分），可逐渐下床活动。2个周期后评估：膀胱原发灶缩小（PR），骨转移灶稳定。实验室检查：β-CTX降至0.86ng/mL，血钙恢复正常。然而在第3个周期出现3级血小板减少和2级肾功能损害，遂将顺铂减量25%继续治疗。

治疗4个周期后，患者出现免疫相关甲状腺功能减退（TSH 15.6 mIU/L），给予左甲状腺素钠替代治疗后继续免疫治疗。6个月随访显示：原发灶进一步缩小（总降幅65%），骨转移灶保持稳定，未出现新发病灶。ECOG评分改善至1分，生活质量显著提升。

病例点评

膀胱癌的发病机制至今尚未完全明确，但基因突变已被证实与膀胱癌的发生高度相关。常见的基因表达异常包括促癌基因FGFR3、PKM2、CCNE1、PIK3CA高表达，以及肿瘤抑制因子CDKN2A、TP53、FBXW7突变或表达缺失等，这些基因主要参与调控胚胎发育、细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡过程。FGFR3基因在膀胱癌中的突变率远高于其他实体瘤^[2]。本例膀胱癌骨转移患者同时存在FGFR3突变和较高的PD-L1表达，这种分子特征的异质性为治疗选择带来挑战。研究显示，FGFR3突变与免疫逃逸相关，可能影响免疫治疗效果。然而，高水平的PD-L1表达提示患者可能从免疫治疗中获益。这种复杂的分子表型反映了膀胱癌的生物学特性，也为个体化治疗方案的制定提供了依据。

在治疗策略的选择上，本例采用化疗联合免疫治疗的方案具有循证医学支持。KEYNOTE-361研究显示，在PD-L1高表达的晚期膀胱癌患者中，化疗联合帕博利珠单抗可使客观缓解率（ORR）提高约20%^[3]。特别是对于骨转移患者，这种联合策略可能通过协同效应增强抗肿瘤免疫反应。有研究发现，铂类药物可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）增强免疫治疗效果。

骨转移的管理策略需要特别关注。膀胱癌骨转移以溶骨性为主，这与肿瘤细胞分泌的骨吸收因子（如PTHrP、IL-6等）有关。地舒单抗（安加维）通过抑制RANKL不仅能预防SREs，近期研究表明，地舒单抗能够逆转肿瘤骨转移恶性循环带来的免疫抑制，通过影响免疫微环境、调节T细胞功能等多种途径，协同ICIs发挥抗肿瘤作用，增强免疫治疗疗效，为患者提供更好的生存获益。Meta分析显示，在接受免疫治疗的患者中，联合使用骨保护药物可使疗效提高约25%^[4]。

放疗在骨转移管理中发挥重要作用。本例中，局部放疗不仅缓解了神经压迫症状，还可能通过免疫调节作用增强系统性治疗效果。研究表明，局部放疗可增加肿瘤突变负荷，促进新抗原释放，从而增强免疫治疗的效果。这种协同作用为多模式治疗策略的优化提供了新思路。不良反应的管理是另一个关键问题。本例患者出现的骨髓抑制和肾功能损害与化疗相关，通过及时调整剂量得到控制。免疫相关甲状腺功能减退是ICIs常见的内分泌不良反应，及时发现并给予激素替代治疗可确保免疫治疗的持续性。值得注意的是，免疫治疗可能通过影响骨代谢加重骨相关并发症，因此骨代谢标志物的监测显得尤为重要。

生物标志物的监测对指导治疗具有重要意义。除PD-L1表达外，近期研究发现某些骨代谢标志物的动态变化可能预测免疫治疗的效果。例如，RANKL/OPG比值的变化可能反映骨微环境的免疫状态。这为优化个体化治疗方案提供了新的思路。

在免疫治疗时代，膀胱癌骨转移的规范化管理需要更加精准的治疗策略。通过整合分子分型、免疫表型和临床特征，制定个体化治疗方案。同时，骨转移的管理不应局限于预防SREs，还需要关注骨微环境与免疫治疗的相互作用。多学科协作和规范化随访是确保治疗获益的关键。未来，随着对免疫-骨代谢相互作用认识的深入，膀胱癌骨转移的治疗策略有望得到进一步优化。

参考文献

1. 郑荣寿, 陈., 韩冰峰等, 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志, 2024.
2. Lotan, Y., et al., Urinary Analysis of FGFR3 and TERT Gene Mutations Enhances Performance of Cxbladder Tests and Improves Patient Risk Stratification. J Urol, 2023. 209(4): p. 762-772.
3. Powles, T., et al., Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22(7): p. 931-945.
4. Liu, C., et al., Immune Checkpoint Inhibitor Therapy for Bone Metastases: Specific Microenvironment and Current Situation. J Immunol Res, 2021. 2021: p. 8970173.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro