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【前沿进展】PD-L1和TMB表达对NSCLC免疫治疗疗效的影响

2024年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以程序性死亡受体1（PD-1）或其配体（PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）改变了包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种恶性肿瘤的治疗格局。PD-L1肿瘤表达评分（TPS）和肿瘤突变负荷（TMB）是筛选获益人群，指导ICI治疗的关键预测性标志物。但这两种生物标志物在临床实践中的预测效果并不理想，提高生物标志物的预测效能有助于患者获益。更深入地了解影响患者体内PD-L1和TMB水平变化的变量可能有助于提高这些生物标志物的预测价值。本研究分析NSCLC患者治疗过程中不同时间的肿瘤样本，分析PD-L1和TMB表达的变化趋势及影响因素，并评估对ICI疗效的影响。

PD-L1和TMB表达一致性评估，TMB稳定性更高

PD-L1队列共402对样本，中位样本收集间隔时间11.8个月（范围：1天-109个月）。其中，27.1%的样本PD-L1表达无显著变化（△PD-L1=0）；40.1%的样本PD-L1表达升高（△PD-L1≥+1%）；32.8%的样本PD-L1表达降低（△PD-L1≤-1%）。在临床实践中，PD-L1表达一般分为三类（＜1%，1%-49%，≥50%），大多数配对样本的PD-L1表达水平处于同一类别，初次检测PD-L1表达＜1%的患者，后续类别改变的比例为46.5%；初次检测PD-L1表达1%-49%的患者，后续类别改变的比例为58%；初次检测PD-L1表达≥50%的患者，后续类别改变的比例为37.1%。与间隔≥12个月相比，间隔时间＜12个月时，PD-L1重复检测的一致性更高，采样间隔时长与PD-L1表达变化幅度无关。

TMB队列共413对样本，中位样本收集间隔时间14.4个月（范围：0天-197个月）。其中，15.5%的样本TMB表达无显著差异（△TMB绝对值＜0.1 mut/Mb），48.9%的样本TMB表达升高（△TMB≥0.1 mut/Mb）；35.6%的样本TMB表达下降（△TMB≤-0.1 mut/Mb）。当采用三分类法分类时（＜6.08 mut/Mb；6.08-10.63 mut/Mb；≥10.63 mut/Mb），72.6%的样本TMB表达未改变，16.0%的样本TMB表达升高，11.4%的样本TMB表达下降。TMB重复检测的一致性不受样本收集时间影响，采样间隔时间与TMB表达变化幅度正相关。

研究发现，治疗类型及复发部位均会影响PD-L1 TPS表达，TMB表达则不受上述因素影响。与其他类型治疗相比，ICI对PD-L1表达降低的影响更大（P=0.02）；与基线相比，局部复发样本的PD-L1表达值升高（P=0.04），而在远处复发样本中则没有。通过基因检测进一步分析与PD-L1和TMB表达变化相关的分子，发现获得性的STK11、B2M、MAP2K1和MAP3K1拷贝数增加与PD-L1表达增加显著相关（P＜0.05）；而JAK2、CD274和PDCD1LG2拷贝数降低与PD-L1表达下降显著相关（P＜0.05）。而在TMB队列中，与没有APOBEC特征的患者相比，具有APOBEC特征的患者TMB表达增加的更多；同时，TMB表达的幅度与染色体臂改变的调整分数（FAA）正相关。

PD-L1和TMB变化预测免疫疗法疗效，近期结果更具指导价值

研究评估了当PD-L1和TMB表达变化时，对ICI疗效的影响。结果显示，在ICI治疗开始前多次PD-L1检测均≥1%的患者，较多次检测中至少一次PD-L1＜1%且一次≥1%的患者，具有更高的客观缓解率（ORR，35% vs 10%，P=0.01）、更长的无进展生存期（PFS，7.3个月 vs 2.5个月，P=0.001），总生存期（OS）也有数值上的改善（21.2个月 vs 11.5个月，P=0.14）。此外，最近一次检测中PD-L1≥1%的患者，较PD-L1＜1%的患者具有更长的PFS（3.7个月 vs 1.6个月，P=0.01）和相似的OS（14.6个月 vs 9.4个月，P=0.39）。

图片4-1.png 图1 PD-L1变化对ICI疗效的影响

在TMB队列中，根据ICI治疗前最早的TMB检测结果进行评估，43例患者TMB≥10 mut/Mb，54例患者TMB＜10 mut/Mb，两组患者基线特征相似，ORR、PFS和OS均无显著差异。当根据ICI治疗前最近的TMB检测结果进行评估时，TMB≥10 mut/Mb的患者（n=43）与TMB＜10 mut/Mb的患者（n=54）具有相似的ORR，但OS（34.8个月 vs 15.6个月，P=0.002）和PFS（5.3个月 vs 2.5个月，P=0.003）显著更长，说明在接近治疗开始的时间点检测TMB，对疗效的预测能力更强。

图片4-2.png 图2 TMB变化对ICI疗效的影响

总体而言，研究发现患者体内的PD-L1和TMB表达具有一致性，但它们的表达变化可能会影响ICI的疗效。与PD-L1相比，TMB的预测效能更为稳定。在靠近治疗开始的时间点进行PD-L1和TMD检测，预测结果更为可靠。因此，在条件允许的情况下，应当在ICI治疗开始前重新检测患者PD-L1和TMB表达情况，更好地指导临床实践，提高患者获益。

参考文献

Di Federico A, Alden SL, Smithy JW, Ricciuti B, Alessi JV, Wang X, Pecci F, Lamberti G, Gandhi MM, Vaz VR, Spurr LF, Sholl LM, Pfaff KL, Rodig SJ, Li YY, Cherniack AD, Nishino M, Johnson BE, Awad MM. Intrapatient variation in PD-L1 expression and tumor mutational burden and the impact on outcomes to immune checkpoint inhibitor therapy in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2024 Oct;35(10):902-913. doi: 10.1016/j.annonc.2024.06.014. Epub 2024 Jun 29. PMID: 38950679.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147500 过期日期：2025-02-16

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian