脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）病程中很可能会出现的一类远处转移，脑转移一旦发生，可能导致一系列临床症状，严重影响患者的生存期与生活质量。既往对于脑转移的治疗主要采取局部治疗手段如放疗、手术。如今，随着靶向治疗、免疫治疗等创新治疗手段相继取得突破。脑转移的管理也进入了多学科综合治疗的时代。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授、上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授与复旦大学附属中山医院徐蓓教授分享脑转移的诊断、治疗策略及临床进展，探讨脑转移患者的优化管理。
本期特邀专家—樊旼教授&艾星浩教授&徐蓓教授
复旦大学肿瘤医院放疗中心副主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国医师协会放疗医师分会肺癌放疗学组副组长
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中华医学会上海肿瘤放疗专科分会委员，立体定向放疗学组副组长
上海抗癌协会放射肿瘤学专业委员会委员、胸部肿瘤专业委员会委员、肺癌免疫专业委员会委员、脑转移瘤专业委员会常务委员
上海市呼吸病研究所肺癌放射治疗研究室副主任
教育部新世纪优秀人才、上海优秀青年医学人才
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任医师
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副秘书长
上海市医学会肿瘤专科分会青年委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会青年委员会委员
国际肺癌研究学会（IASLC）会员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
JCO中文编委
复旦大学附属中山医院 肿瘤内科 副主任医师
中国医药教育协会转化医学专业委员会 常务委员
上海市女医师协会乳腺癌专业委员会 常务委员
北京癌症防治学会食管癌专委会 委员
上海抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会委员
上海癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 青委会委员
2007年-2009年美国MAYO CLINIC访问学者.
主持和参与国家自然科学基金数项
肺癌脑转移现状总览
樊旼教授：艾教授您好，作为肿瘤科特别是胸部肿瘤科医生，NSCLC的脑转移无疑是临床实践中经常遇到的问题。请您分享NSCLC脑转移的流行病学现状，以及脑转移患者可能出现哪些临床症状？
艾星浩教授：脑部是很多实体瘤容易发生转移的部位，大约20%~40%的实体瘤都可能产生脑转移，包括肺癌、乳腺癌和结直肠癌等，出现脑转移往往意味着更差的预后。根据美国报告的一项研究数据显示，在脑转移患者中，肺癌患者的占比几乎达到90%。约20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，值得注意的是，一部分晚期肺癌患者甚至在初诊时便已经存在脑转移[1-3]。
根据美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性NSCLC患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%[4]。此外，小细胞肺癌（SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中脑转移发生率为40%～50%，生存2年以上的患者脑转移发生率达60%～80%，脑转移是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一[5]。
脑转移可分为脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。其中，颅内压增高主要可能表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿，还可能出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。局部症状则可能包括精神症状如性情改变、反应迟钝、痴呆、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症等，主要取决于肿瘤所在的不同部位。
脑膜转移患者的临床表现缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的药物毒副反应相鉴别，甚至有些患者因颈肩部疼痛的进行性加重而被确诊为脑膜转移。脑膜转移由于受累的部分不同，主要临床表现有：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。
总体而言，脑转移依据其肿瘤所在位置，侵犯部位等，可能导致多种症状，但几乎都会导致患者的生活质量受损，生存期缩短，必须及早进行干预。
MRI是脑转移诊断、监测重要手段
樊旼教授：流行病学数据显示，肺癌的脑转移是一类非常常见的远处转移。对于脑转移进行早期干预至关重要。我们可通过哪些手段诊断脑转移？
徐蓓教授：早期发现脑转移才能进行早期干预。脑转移的检查手段包括影像学检查、脑脊液检查、生物标志物检查与分子病理检查。其中，影像学检查手段包括头颅磁共振成像（MRI）、头颅计算机断层扫描（CT）和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）。头颅平扫MRI增强是首选的检查方法。在典型脑转移瘤中，可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。
尽管灵敏度不如MRI高，但CT是最快的检测方法。脑转移瘤的CT检查多表现为等密度或低密度，少数为高密度灶。典型脑转移瘤在增强CT上强化明显，周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访同样具有重要意义。
PET-CT能够评价肿瘤和正常组织的糖代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对FDG呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。
除影像学检查之外，第二重要的是病理活检，例如脑脊液的穿刺活检，这对软脑膜转移患者是较好的诊断措施。已经出现软脑膜转移的患者可能会出现脑脊液的压力增高，如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。另外的检测方法是外周血监测，例如肿瘤标志物的检测，可以作为疗效评估和病情变化的辅助监测指标，但是肿瘤标志物受到的影响因素较多，并不是非常精确。另外，也可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和（或）无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本，指导后续治疗的开展。
总之，颅脑增强MRI仍然是脑转移检测最重要的手段，也是目前对于NSCLC患者的常规首诊、随访检查项目，在制定治疗方案、评估疗效等方面具有重要的临床意义。
多学科系统治疗是伴脑转移晚期肺癌的治疗原则
樊旼教授：脑转移的精准诊断对治疗具有重要意义。请您分享，在患者确诊为脑转移后，应采取怎样的治疗？在如今精准治疗时代，应如何优化脑转移患者的治疗策略？
艾星浩教授：由于肺癌脑转移患者已经处于IV期，系统治疗依然是重要的组成部分。因此，肺癌脑转移的治疗原则是多学科的综合治疗，应在全身治疗的基础上，联合针对脑转移的局部治疗（包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、鞘内注射等），采取综合治疗手段，目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。
WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但也可能会伤害正常的脑组织，例如导致神经认知功能损伤，表现为短期和长期记忆力下降，降低患者的生活质量。因此，WBRT的放射剂量受到严格控制，往往难以根治颅内的转移病灶，约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未控，50%脑转移患者死于颅内病变进展。WBRT通常仅仅只能推迟颅内新发病灶出现，一些患者可能会在WBRT治疗过程中又出现新的颅内转移灶[6]。目前，WBRT主要作为其他局部治疗失败后的挽救手段，手术切除转移灶后的辅助治疗等。
SRT是相对疗效更好的局部治疗手段，它具有定位准确、剂量集中、损伤较小的优点，可很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对神经认知功能影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。如今随着放疗机器和图像引导设备的发展，SRT的适应症越来越广泛。需要注意的是，接受单纯SRT治疗的患者颅内治疗失败率高于WBRT。因此多发性脑转移瘤患者应进行密切随访，监测颅内新发病灶的发生情况。立体定向放疗更适合脑部转移瘤较为局限、较小的情况。对于转移灶较多、较大的患者，可考虑SRT联合WBRT。
手术治疗的优点是可以通过全部切除转移瘤迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激，同时获得肿瘤组织进行病理诊断，指导下一步的治疗策略。脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等因素，需通过多学科会议进行讨论，全面权衡风险与获益。鞘内注射是脑膜转移的重要治疗手段，通过将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞，给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。
樊旼教授：任何一种治疗手段都有自己的优效性与局限性，包括手术、放疗与鞘内注射等，其中鞘内注射是针对脑膜转移的重要处理手段。请徐蓓教授分享，针对如何进行脑转移的系统治疗？
徐蓓教授：局部治疗联合系统治疗才能将肿瘤控制达到更好的效果。在化疗时代，化疗药物往往分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障（BBB）对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，即使部分药物可以穿透BBB，可能有较大的毒副作用。
培美曲塞是非鳞NSCLC患者最常用的化疗药物之一，在患者的一线治疗和维持治疗中都具有重大意义。有研究探索过培美曲塞联合铂类治疗NSCLC脑转移患者的疗效，显示出较好的控制效果[7]，但若仅使用培美曲塞进行全身控制可能疗效不足，临床上通常会联合立体定向放疗、伽马刀等进行局部干预。
进入精准治疗时代以来，靶向药物为脑转移患者提供了更多的治疗选择，包括EGFR-TKI、ALK-TKI等靶向治疗药物，都可为对应驱动基因阳性患者带来更好的预后，这类药物因分子量较小，可透过BBB进入脑脊液，与局部治疗有潜在协同效应。一项Meta分析显示，EGFR-TKI联合脑部放疗对比单药EGFR-TKI治疗EGFR基因敏感突变伴脑转移NSCLC患者的中位颅内PFS和中位总体OS均明显优于EGFR-TKI单药治疗组（P<0.05）[8]。另外，抗血管生成药物如贝伐珠单抗、安罗替尼等对颅内病灶也有一定控制作用。一项VEGF单抗治疗伴脑转移NSCLC患者的荟萃分析显示，与对照组相比，VEGF单抗治疗组的疗效更好，颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险[9]。
免疫治疗为驱动基因阴性晚期NSCLC患者提供全新治疗策略
樊旼教授：TKI类药物、抗血管生成药物的全身疗效及与局部治疗的协同作用，都对肺癌脑转移的治疗产生了巨大的影响。在精准治疗时代，驱动基因阳性NSCLC患者首选靶向治疗，驱动基因阴性伴脑转移NSCLC患者应如何选择系统治疗药物？
艾星浩教授：对于驱动基因阴性NSCLC患者，无论是鳞癌还是非鳞癌，首选系统治疗无疑是免疫治疗方案。例如替雷利珠单抗的RATIONALE-304/307研究分别显示出，替雷利珠单抗联合不同化疗方案在非鳞状/鳞状患者一线治疗中的优异疗效，该联合方案对脑转移患者同样有获益。
2022 ESMO IO大会更新的研究结果中，RATIONALE-304公布了更新结果[10]，中位随访16.1个月时，替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比培美曲塞/铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的中位PFS达到9.8个月，显著降低37%的疾病进展风险，ORR达到57.8%，中位缓解持续时间DoR为10.6个月。数据截至2022年7月15日，替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类组患者的中位OS达到21.6个月，优于单纯化疗组的14.9个月（校正后）。
而在针对晚期鳞状NSCLC患者的多中心、III期RATIONALE-307研究中[11]，中位随访18.7个月时，替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂/白蛋白紫杉醇和卡铂治疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的中位PFS分别达到7.7个/9.6个月，对比单纯紫杉醇和卡铂组的疾病进展风险显著下降超55%。两组的ORR分别为74.2%和73.9%，中位DoR为8.4和8.6个月。截至2022年7月15日，替雷利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂两组的中位OS分别为26.1和23.3个月，对比单纯化疗组的中位OS为14.0个月（校正后）。
2023 ASCO大会上，在一项由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的多中心、前瞻性、开放标签II期研究中[12]，该研究旨在评估替雷利珠单抗＋化疗用于脑转移晚期非鳞状NSCLC患者的疗效。研究纳入无症状、未治疗脑转移或局部放疗后稳定脑转移的IV期非鳞状NSCLC患者。入组患者接受4周期替雷利珠单抗诱导治疗＋培美曲塞＋卡铂，序贯替雷利珠单抗＋培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或至多31个周期。主要终点是1年PFS率。结果显示，截至2022年11月30日，中位随访时间为12.3个月，22.2%的患者仍在治疗中。患者的1年PFS率为36.8％，中位PFS为7.5个月，ORR和DCR分别为50.0％和90.6%。中位OS未达到，1年OS率为70.5%。按RANO-BM标准评估的颅内疗效显示，1年颅内PFS（iPFS）率为56.6%，初治和经治脑转移患者的1年iPFS率分别为45.5％和100％，颅内ORR为56.7％，初治和经治脑转移患者的ORR分别为53.8％和75％。3-4级治疗相关不良事件发生率为33.3%，13.9%患者发生免疫相关不良事件（irAEs），3-4级irAE发生率为5.6%，未发生5级不良事件。
III期随机对照临床研究与这项研究均提示，在伴脑转移非鳞状NSCLC患者中，替雷利珠单抗＋化疗模式显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，且耐受性良好，在后续更大规模临床研究中，该治疗方案或许可取得更好的成果。
肺癌脑转移实践经验分享
樊旼教授：在临床实践中，脑转移患者的管理有哪些需要注意的问题？
徐蓓教授：NSCLC患者的管理强调全程管理，包括诊断、治疗及之后的随访过程。我们需要对基线无脑转移患者颅内情况进行密切随访，及时发现脑转移并采取干预措施。针对已经存在脑转移的患者，应在采取措施后进行密切监测。可使用影像学检查、脑脊液活检等方法，监测脑转移。
此外，在治疗中还需要按照患者的实际需求进行对症支持。前面讨论中提到，NSCLC脑转移患者通常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状。颅内高压患者的对症支持治疗是患者管理的重要一环，一般需要积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但患者预后改善尚不明确。此外包括抗癫痫、镇痛等也都是患者管理中的重要环节。
樊旼教授：在我接诊的患者中也曾有患者出现癫痫，导致癫痫的原因可能有多种因素，除脑转移外，可能还有放疗、低血钠症等因素，需要仔细甄别。
艾星浩教授：脑转移的确是临床医生面对的棘手难题，特别是前线历经多种治疗方案的患者，我们需要做好患者管理、随访、监测。此外，对于出现类似脑转移症状的患者，需要仔细甄别究竟是脑转移还是由于治疗所致的神经系统不良反应，并采用对应的治疗方案。内科医生在治疗中也容易疏漏局部治疗手段。我认为多学科治疗是脑转移患者的重要治疗原则，应当进行MDT讨论，给予患者更综合的全面干预。
樊旼教授：每种诊断、治疗手段都有其优劣。在诊断和治疗中，需结合患者的个体状况进行选择，也要考虑到治疗手段对患者的影响。脑转移的处理是肺癌治疗面临的挑战，我们必须予以关注，希望今天分享的讨论可以帮助更多的患者、家属和医生，了解治疗现状和最新进展，同时建立治疗脑转移的信心。脑转移并不意味着进入生命的终末期，通过治疗，通过临床医生与患者、家属的共同努力，也可以达到非常好的治疗效果。
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[11] Randomized Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-307 Updated Analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：132P
[12] Tislelizumab Plus Chemotherapy in Patients with Advanced Brain Metastases of Non-squamous Non small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Prospective, Open-Label Phase 2 Study.Abstract 9080.2023 ASCO.
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