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【直抒胸意】杨松教授：回顾性真实世界研究NeoR-World评估可手术NSCLC患者中新辅助免疫联合化疗对比新辅助化疗的疗效差异

07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫治疗发展迅速，多项III期临床研究相继发表，从辅助治疗、新辅助治疗到围术期全程免疫治疗，为可手术NSCLC患者提供了丰富的治疗选择。近日，一项发表于The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery（IF：4.9）的真实世界研究NeoR-World回顾了过去十余年间国内真实世界中接受了新辅助免疫联合化疗和新辅助化疗的NSCLC患者数据，为新辅助免疫联合化疗的临床应用提供了新的参考^[1]。【肿瘤资讯】特邀贵州医科大学附属肿瘤医院杨松教授进行点评。

研究背景

在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率均名列前茅，局晚期患者5年生存（OS）率约为26~68%^[2,3]，临床实践中仍面临巨大挑战。肺癌患者根治术后的高复发率亟需更为有效的围手术期治疗策略。近年来，多项临床研究证实了免疫治疗在NSCLC围术期治疗中为患者带来的获益，CheckMate-816研究作为新辅助免疫治疗领域首个前瞻性III期随机对照研究，证实了新辅助免疫联合化疗对患者无事件生存期（EFS）及病理缓解的显著改善，该方案也已经成功获批，开启了NSCLC围术期治疗的新时代^[4]。但现有循证医学证据为临床实践提供的指导还较为有限，需要临床研究之外的数据来进一步指导临床实践。本研究旨在探索围术期免疫治疗的潜在获益人群，优化新辅助免疫治疗方案，并在倾向评分匹配队列中对比新辅助免疫联合化疗和新辅助化疗的疗效。

研究方法

NeoR-World（NCT05974007）研究是一项多中心、回顾性队列研究，纳入了2010年1月至2022年3月期间，共1092例来自中国11个医疗中心接受新辅助免疫联合化疗或单纯新辅助化疗的患者，并采取了倾向评分匹配（PSM）以控制基线特征偏倚。

纳入患者的标准为：

病理诊断为肺鳞癌或腺癌；
接受基于铂类的新辅助化疗或联合免疫治疗；
在新辅助治疗后接受手术。

排除标准为：

已入组了干预性临床试验；
存在其他可能影响生存的疾病；
存在需要治疗的第二原发肿瘤；
缺乏详细的临床病理和随访资料；
在术后30天内死亡。

研究结果

研究共纳入408例接受新辅助免疫联合化疗的患者和684例接受新辅助化疗的患者，PSM前后的患者基线特征如下表1所示：

表1 PSM前后的患者基线状况

PSM前，新辅助免疫联合化疗和新辅助化疗队列患者的病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率分别为32.8% vs 4.4%和58.1% vs 19.2%；PSM后两组的pCR率和MPR率分别为32.5% vs. 6.4%和57.1% vs. 21.7%，如下表2所示：

表2 PSM前后的患者病理缓解情况

新辅助免疫联合化疗组中，鳞癌患者相比腺癌患者表现出更高的病理缓解（pCR率：39.2% vs. 16.5%，P＜0.001；MPR率：66.6% vs. 36.5%，P＜0.001）；此外，获得更佳影像学缓解的患者表现出更高的病理缓解（pCR率：36.2% vs. 25.4%，P=0.04；MPR率：65.2% vs. 42.1%，P＜0.001）。相比PD-L1＜1%的患者，PD-L1＞1%的患者的pCR率更高。接受不同新辅助治疗周期或不同化疗药物患者间的pCR和MPR类似。

如下表3所示：

表3. 不同亚组患者的病理缓解

生存数据方面，新辅助免疫联合化疗组和新辅助化疗组患者的mDFS和mOS分别为NR vs 3.5年（HR 0.42，P＜0.001）和NR vs NR（HR 0.46，P＜0.001）,两组2年DFS率和2年OS率分别为82.0% vs 61.3%和93.1% vs 82.2%。

图1. 新辅助免疫治疗联合化疗对比新辅助化疗患者的DFS、OS

多变量分析提示，新辅助免疫联合化疗组中，术后辅助治疗与否是DFS（HR 0.51，95%CI 0.29-0.89，P＜0.018）和OS（HR 0.28，95%CI 0.13-0.58；P＜0.001）的独立预后因素。亚组分析提示，吸烟、non-pCR、non-MPR及新辅助治疗仅2个周期的患者接受辅助治疗的DFS更长；此外，无原癌基因突变的患者接受辅助免疫治疗后DFS显著延长。

图2.接受辅助治疗与否的患者DFS、OS曲线对比

本项研究中共纳入126例EGFR突变患者（新辅助免疫联合化疗组34例，新辅助化疗组92例），43例KRAS突变患者（新辅助免疫联合化疗组14例，新辅助化疗组29例），伴其他驱动基因患者24例（新辅助免疫联合化疗组10例，新辅助化疗组14例）。结果显示，无论EGFR还是KRAS突变患者中，新辅助免疫联合化疗相比新辅助化疗均表现出更好的MPR（EGFRm：23.5% vs. 4.4%，P=0.003；KRASm：50.0% vs. 6.9%，P=0.003），如下表4所示。同时，在原始数据集中，相比新辅助化疗，EGFR突变患者接受新辅助免疫联合化疗表现出更好的DFS获益（HR 0.31；95%CI 0.11-0.87；P=0.026）。

表4. EGFR、KRAS突变患者接受新辅助免疫联合化疗或新辅助化疗的病理缓解

研究结论

这项研究表明在可手术NSCLC围术期治疗中，新辅助免疫联合化疗的疗效优于单纯新辅助化疗。而辅助治疗可以进一步延长接受新辅助免疫联合化疗治疗患者的DFS，特别是新辅助治疗后未达到pCR或仅接受了2周期新辅助免疫联合化疗的患者更能从辅助治疗中获益。

专家点评

杨松

贵州医科大学附属肿瘤医院

胸外科主任、副主任医师

中国老年学和老年医学会食管癌专委会常委
中国抗癌协会中西医整合食管癌专委会委员
贵州省抗癌协会肿瘤外科专委会常委
贵州省医学会胸心血管外科分会青委员会常委
贵州省生物医学工程学会胸部肿瘤诊疗分会常委

新辅助治疗的临床意义在于术前通过系统性治疗对肿瘤进行缩瘤降期，降低手术难度，确保手术的顺利实施，或者将原本初始不可手术的肿瘤转化为可手术。从作用机制看来，免疫治疗的作用机制是通过激活肿瘤抗原特异性T细胞杀伤肿瘤细胞，术前患者体内的肿瘤抗原最为丰富，而新辅助免疫治疗可以更好地激活人体免疫系统，从而更好地杀伤肿瘤。CheckMate 816研究表明了新辅助免疫联合化疗对比新辅助化疗的显著优势，本项多中心真实世界NeoR-World研究，再次验证了新辅助免疫联合化疗在提升患者病理缓解率及延长患者生存方面地优势，进一步支持新辅助免疫联合化疗在可手术NSCLC围术期治疗中的应用。

值得关注的是，本研究中提出，新辅助免疫联合化疗治疗未达pCR的患者和仅接受了2周期新辅助免疫联合化疗治疗的患者，是辅助治疗的优势人群，这也为当前围术期全程免疫治疗模式的个体化开展提供了参考。2023年是NSCLC围术期免疫治疗元年，CheckMate 77T、Neotorch、RATIONALE-315等多项围术期免疫治疗研究都陆续公布了结果^[5-7]，并显示出新辅助+辅助的围术期全程免疫治疗模式为患者带来的获益。然而，不同临床研究采取的治疗模式都存在差异，例如术前新辅助治疗应进行3周期还是4周期，术后辅助治疗应持续多久，术后辅助治疗采取单药还是联合化疗模式等，目前这些问题均仍未明确，尚需进一步探索。

2024年初的第21届“中国肺癌高峰论坛”中，吴一龙教授强调了“适应性治疗理念”在肺癌中的应用，未来围术期免疫治疗的发展也将同样以“适应化治疗”为主旋律，根据患者术前接受新辅助免疫联合化疗的响应程度来决定新辅助治疗周期，同时在术后采取MRD等监测手段指导辅助治疗的开展，这或许是更为个体化的围术期免疫治疗模式。当然，我们需要积累足够的循证医学证据才能更有信心地开展个体化治疗，因此未来仍需更多相关临床研究和真实世界研究开展，以帮助临床医生制定个体化的治疗方案。

参考文献

[1] Yang Z, Wang S, Yang H, et al. Treatment patterns and clinical outcomes of resectable NSCLC receiving neoadjuvant immunochemotherapy: a large-scale, multicenter, real-world study （NeoR-World）[J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2024.
[2] Siegel R L, Miller K D, Fuchs H E, et al. Cancer statistics, 2021[J]. Ca Cancer J Clin, 2021, 71（1）: 7-33.
[3] Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming （eighth） edition of the TNM classification for lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11（1）: 39-51.
[4] Forde P M, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386（21）: 1973-1985.
[5] Cascone T, Awad M M, Spicer J D, et al. LBA1 CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab （NIVO） plus chemotherapy （chemo） vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1295.
[6] Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024, 331（3）: 201-211.
[7] Yue D, Wang W, Liu H, et al. LBA58 Pathological response to neoadjuvant tislelizumab （TIS） plus platinum-doublet （PtDb） chemotherapy （CT） in resectable stage II-IIIA NSCLC patients （pts） in the phase III （Ph3） RATIONALE-315 trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1299.

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审批编号：CN-138977
过期日期：2024-10-12

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

07月23日

刘启飞

武汉市第四医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上

07月22日

陈冬倩

河北省人民医院 | 其他

在可手术NSCLC围术期治疗中，新辅助免疫联合化疗的疗效优于单纯新辅助化疗。

07月19日

汪炜明

歙县人民医院 | 肿瘤内科

感谢杨教授的无私分享