随着免疫治疗成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域广泛应用的治疗策略，研究者也开始探索免疫治疗在更早期NSCLC治疗中的应用。IMpower010、CheckMate-816等[1,2]研究相继验证了辅助免疫治疗、新辅助免疫治疗为患者带来的获益，目前这两类治疗模式都已经在临床实践中获得应用，然而对于可切除早期NSCLC，究竟哪类治疗模式可以带来更多获益，目前尚无定论。近日，一项发表于The Annals of Thoracic Surgery（IF：4.6）的回顾性研究[3]尝试解答这一疑问，该研究纳入美国国家癌症数据库的上千例患者数据，指出新辅助治疗可以为患者带来更长的总生存期（OS）获益。【肿瘤资讯】现邀复旦大学附属肿瘤孙艺华教授剖析研究结果并展望未来方向。
研究背景
可切除NSCLC患者接受根治性切除后，仍有约20%-26%（I-II期）或52%-70%（III期）的患者会出现局部或远处复发。既往推荐具有高危特征的IB期，以及II期和III期NSCLC患者接受含铂类药物的新辅助或辅助化疗，然而患者的获益极为有限，5年生存率仅提高5%。近年来，临床上新辅助/辅助化疗中增加免疫治疗已经成为新的趋势。
CheckMate-816、IMpower010等研究显示，在新辅助化疗或辅助化疗中加入免疫治疗，可以改善无事件生存期（EFS）或无病生存期（DFS），FDA已经批准新辅助纳武利尤单抗联合治疗方案、阿替利珠单抗辅助治疗的适应症。美国胸外科协会（AATS）发布的共识中指出[4]，针对非EGFR或ALK阳性可切除II期、III期NSCLC患者，应使用基于免疫治疗的新辅助/辅助治疗，无需考虑患者的PD-L1表达状态。
然而，尽管新辅助/辅助免疫联合化疗均已在可切除II-III期NSCLC的临床实践中获得广泛应用，但迄今为止，尚且没有关于两种治疗模式获益的系统性对比。基于此，这项研究尝试使用国家癌症数据库进行回顾性分析，对比两种不同治疗模式的疗效和安全性。
研究方法
这项研究使用了来自国家癌症数据库的回顾性数据，该数据库包含了来自美国超过1500家癌症委员会认可机构的数据。国家癌症数据库中的临床分期分别使用AJCC7th和8th对不同年份的数据进行分类。研究纳入所有接受过手术的II-IIIB期（按照AJCC8th分类为T2-T4 N0；T1-T4 N1；T1-T4 N2的患者）NSCLC患者，这些患者在2015年至2020年间接受了术前或术后免疫联合化疗，并排除生存数据未知的患者。主要研究终点是II-IIIB期NSCLC患者新辅助或辅助免疫联合化疗治疗后的OS。次要终点包括30天和90天死亡率、转开胸术比例、住院时间和再入院时间。
研究结果
最终1063例患者纳入分析，在2015年至2020年期间，727例（68.4%）患者接受了辅助免疫联合治疗，336例（31.6%）患者接受了新辅助免疫联合化疗。新辅助治疗组从诊断到新辅助治疗的中位时间为42天（IQR, 29-63天），从诊断到手术的中位时间为138.5天（IQR, 89-179天）。辅助治疗组从诊断到手术的中位时间为34天（IQR, 14-52天），从手术到开始辅助治疗的中位时间为49天（IQR, 36-68天）。
在有相关资料的患者中（n= 1044），新辅助（96.3%）和辅助（93.3%）化疗免疫治疗组大多数患者接受了多药化疗（P=0.053）。队列的中位随访时间为30.3个月（IQR为20.8-40.6个月）。患者基线状态如下表1所示：
表1 患者基线数据
新辅助治疗组对比辅助治疗组患者更为年轻（中位年龄 64 vs 66岁，P < 0.001），更有可能在研究机构接受治疗（56.5% vs 38%；P < 0.001），有私人医疗保险（44.3% vs 33%；P < 0.0001），并被分类为IIIA期（59.2% vs 30.7%）或IIIB期（12.5% vs 3.6%）（表1）。经过IPW调整，两个治疗组的所有临床和人口学特征平衡良好，标准化差异<0.10。
生存分析显示，与辅助治疗相比，接受新辅助治疗的患者在原始（未调整）和IPW调整队列中均有显著的OS获益。在未调整队列中，接受新辅助治疗和辅助治疗患者的3年OS率分别为76% vs 66%（P = 0.0035），在调整队列中，两组的3年OS率分别为77% vs 68%（P=0.018）。经IPX校正的Cox回归分析显示，新辅助免疫联合化疗与显著的OS获益相关（HR，0.70；95% CI, 0.50-0.96；P =0.027）。
图1 未调整队列的OS曲线
图2 调整队列的OS曲线
亚组分析显示，在II期患者和IIIA-IIIB期患者中，新辅助治疗均对比辅助治疗有显著的生存优势，II期患者的4年OS率分别为81.1%和68.6%（P=0.046），IIIA和IIIB期患者的4年OS率分别为77.2%和66.3%（P =0.017）。Cox回归分析也观察到两个亚组的显著生存获益。
次要终点方面，新辅助治疗组患者的30天和90天生存率显著优于辅助治疗组，但两个治疗组间的住院时间或30天再入院率无显著差异。手术方面，两组患者接受肺段切除术、肺叶切除术、全肺切除术的患者比例相似，微创手术率和转开胸手术率比例也相似。
研究结果显示，对于可切除的II-IIIB期NSCLC患者，新辅助免疫联合化疗对比辅助免疫联合化疗具有显著的OS获益。对于胸外科医生来说，在MDT讨论中需要为患者制定合理的围术期治疗计划，目前的分析显示，对于需要接受系统治疗的患者，应考虑给予术前新辅助免疫联合化疗。当然，该研究结果还需要在前瞻性随机对照研究中进行验证。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院
胸外科 主任医师，博士生导师
中国医师协会胸外科医师分会青年委员
上海医学会胸外科分会委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会外科学组组长
国家自然科学基金优秀青年基金获得者
作为第一作者或通讯作者发表 SCI论文达54篇，在国际权威期刊JCO、CCR、PNAs等杂志发表论文20余篇
如今，NSCLC的围术期免疫治疗发展迅速，术前新辅助治疗与术后辅助治疗都已经在临床研究中显示出为患者带来的获益，并成为了临床实践中的标准治疗模式，但关于二者为患者带来的获益优劣的讨论也一直未停息。
目前，并没有新辅助免疫联合化疗vs辅助免疫联合化疗用于可切除NSCLC患者的随机对照研究，这可能是由于既往认知中这两类治疗针对不同的患者群体所导致。既往临床经验中，新辅助治疗更多针对于分期靠后的患者，目的在于帮助患者达到降期，降低手术难度，而辅助治疗则针对术后高危复发风险患者以降低复发风险。目标群体的不同为患者入组标准的设置带来了难度。
此次回顾性研究通过大样本量分析对比了接受新辅助免疫联合化疗和辅助免疫联合化疗患者的OS差异，结果提示新辅助免疫治疗可为患者带来更多获益。新辅助治疗可为患者带来更多获益的原理可能在于免疫治疗的机制，免疫治疗的作用在于激活肿瘤抗原特异性的T淋巴细胞，在术前肿瘤抗原更为丰富的情况下，免疫治疗可更大程度地激活T细胞。未来如果可以开展前瞻性研究，或可通过不同时间节点的外周血检测验证这一结果。此外，值得注意的是，随着“夹心饼”式围术期治疗模式的普及，原本尚未解决的选择题将迎来一个新的选项。一些观点认为，“夹心饼”式围术期免疫治疗结合了新辅助治疗与辅助治疗优势，无疑是更优的治疗选择。然而，此前一项荟萃分析显示[5]，在可切除的NSCLC中，新辅助＋辅助免疫治疗对比单纯新辅助免疫治疗，未能带来EFS（HR=0.90，P=0.59）和OS（HR=1.18，P=0.51）的改善，而且由于需要额外的免疫治疗周期，还可能导致更高的治疗相关不良事件（TRAE）发生风险（RR=1.08，P=0.04），显然，1+1=2甚至1+1＞2是理想化的猜测，解决这一问题仍需开展前瞻性随机对照研究进一步解答。如何合理化设计临床研究，纳入合适的患者，是对研究者的考验。
当然，考虑到NSCLC围术期治疗的目标是个体化，为了延长患者的OS，或许针对不同患者制定个体化的围术期治疗方案，才是上上之策。开展研究的方向应当是通过各类指标（如生物标志物、更精准的肿瘤分期等）探索适应不同患者的最佳围术期治疗模式，总之，期待未来关于NSCLC围术期治疗的更多深入临床探索。
[1]Forde P M, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(21): 1973-1985.
[2] Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 398(10308): 1344-1357.
[3] Martins R S, Razi S S, Alnajar A, et al. Neoadjuvant vs Adjuvant Chemoimmunotherapy for Stage II-IIIB Non-Small Cell Lung Cancer[J]. The Annals of Thoracic Surgery, 2024.
[4] Panel E C, Kidane B, Bott M, et al. The American Association for Thoracic Surgery (AATS) 2023 Expert Consensus Document: staging and multidisciplinary management of patients with early-stage non–small cell lung cancer[J]. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 2023, 166(3): 637-654.
[5] Zhou Y, Li A, Yu H, et al. Neoadjuvant-Adjuvant vs Neoadjuvant-Only PD-1 and PD-L1 Inhibitors for Patients With Resectable NSCLC: An Indirect Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e241285. Published 2024 Mar 4. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.1285. PMID: 38451524.
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