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【中国好声音】罗依教授团队：Ph+ ALL患者中，伊马替尼对比达沙替尼作为接受allo-HSCT后的预防性治疗的长期疗效比较

03月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）约占成人ALL的25%。在传统化疗时代，Ph+ ALL患者的预后极差，5年总生存率（OS）不足20%。当时，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一的治愈性疗法。而随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，Ph+ ALL的生存率得到显著提高。然而，长期随访数据显示，首次完全缓解（CR1）时未接受移植的患者复发风险仍高于CR1时接受移植的患者。以TKI为基础的治疗方案序贯allo-HSCT巩固治疗是适合移植的Ph+ ALL成人患者的标准治疗策略。

HSCT后疾病复发是治疗失败的主要原因。HSCT后进行维持治疗已成为一种新的治疗策略，并被证实可降低复发率和延长患者移植后生存期。因此，浙江大学附属第一医院罗依教授及其团队回顾性分析了allo-HSCT后接受TKI维持治疗的Ph+ ALL患者的数据，以比较伊马替尼和达沙替尼作为HSCT后预防性治疗对患者长期预后的影响。近期，该研究结果已发表于Cancer杂志，【肿瘤资讯】现将研究结果整理如下，以飨读者。

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患者基线特征

2010年9月至2021年10月期间，这项回顾性研究共纳入了中国6家中心在CR1期接受首次allo-HSCT且在移植后接受伊马替尼或达沙替尼预防性治疗的141例新诊断Ph+ ALL患者，包括伊马替尼91例（伊马替尼组）和达沙替尼50例（达沙替尼组）。

表1列出了基线人口统计学特征和疾病特征。患者的中位年龄为37岁（14~61岁），女性略占多数。大多数基线特征在伊马替尼组和达沙替尼组中分布均匀，但伊马替尼组中有更多患者在HSCT前接受了伊马替尼治疗（伊马替尼队列为83.5%，达沙替尼队列为16%），而达沙替尼组中有更多患者在HSCT前接受了达沙替尼治疗（伊马替尼组为9.9%，达沙替尼组为64%）（P<0.001）。

大多数患者都接受了亲缘供体的清髓性移植。几乎所有患者都完成了中性粒细胞和血小板的植入，中位植入时间分别为12天（9~21天）和12天（7~32天），只有达沙替尼组中的2例患处外：1例患者出现了原发性植入失败，另1例患者出现了血小板植入失败（表1）。

表1. 基线人口和疾病特征

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HSCT后的TKI维持治疗

伊马替尼组和达沙替尼组从移植到开始TKI维持治疗的中位时间分别为98天（38~360天）和95.5天（33~319天）。绝大多数患者接受TKI治疗的时间>3个月，包括伊马替尼组88例（96.7%），达沙替尼组46例（92%）。总体未按计划完成治疗的患者比例（主要为治疗中断、终止或转用其他TKI）为44%，达沙替尼组（70%）远高于伊马替尼组（29.7%）（P<0.001）。未按计划完成治疗的最常见原因是TKI治疗的不良反应。其他原因包括移植相关并发症和复发（血液学或分子生物学复发）。关于减量，在伊马替尼组中，只有47例患者接受了全剂量伊马替尼，28例患者将伊马替尼的剂量减至300mg；在达沙替尼组中，11例患者接受了全剂量达沙替尼，20例患者将达沙替尼的剂量减至50mg。

表2. HSCT后TKI维持治疗的详细信息

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复发

中位随访时间为50. 6个月，伊马替尼组中有15例患者确诊复发（11例血液学复发，3例孤立性髓外复发，11例血液学伴CNS复发；8例在维持治疗期间，7例在随访期间），达沙替尼组有5例患者确诊复发（2例血液学复发，1例多发髓外复发，1例血液学伴非CNS髓外复发，1例血液学伴CNS复发）；3例在维持治疗期间，2例在随访期间）。

在伊马替尼组的16例患者（2例分子学复发，6例分子学复发后细胞学复发，8例分子学复发同时伴有细胞学复发）和达沙替尼组的10例患者（5例分子学复发，2例分子学复发后细胞学复发，3例分子学复发同时伴有细胞学复发）中检测到BCR/ABL1融合转录本。其中，伊马替尼组中有7例患者出现ABL激酶突变，包括F317 L（1例）、Y253H（1例）、Y253H和T315 L（1例）以及T315I突变（4例）。达沙替尼组中有4例BCR/ABL1阳性患者出现ABL激酶T315I突变。

累积复发率（CIR）、非复发死亡（NRM）和生存率

整个队列中有11例患者死于疾病复发，5年CIR为15.5%。NRM的5年累积发生率为5.8%。3例患者死于感染，1例死于GVHD，2例死于感染合并GVHD，2例死于继发性恶性肿瘤。伊马替尼组和达沙替尼组的5年的CIR和NRM累积发生率分别为16.1%和12.5%（P=0.82） vs. 5.2%和9.8%（P=0.86）（图1C,D）。

在整个队列人群中，5年无白血病生存率（LFS）和5年OS率分别为78.6%和84.7%。两个组的LFS和OS相似（伊马替尼组的5年LFS为78.8%，达沙替尼组为77.6%，P=0.912；伊马替尼组的5年OS率为86.5%，达沙替尼组为77.6%，P=0.545）（图1A,B）。在接受伊马替尼维持治疗的患者中，移植前可测量残留疾病（MRD）阴性或MRD阳性患者的疾病进展（P=0.6）或死亡（P=0.77）风险没有差异。类似的观察结果也出现在达沙替尼组（P=0.46，P=0.79）中。

单因素分析显示，只有病程大于1年的患者才与较好的LFS和OS相关。多因素分析显示，年龄和TKI治疗持续时间是LFS和OS的独立预后因素。

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累积复发率（CIR）、非复发死亡（NRM）和生存率

GVHD

伊马替尼组和达沙替尼组2~4级aGVHD的累积发生率分别为22% vs. 28%（P=0.55）；3~4级aGVHD的累积发生率分别为12%和9.9%（P=0.62）。

5年cGVHD发生率为38.6%，5年中度或重度cGVHD累积率为16.03%，接受伊马替尼或达沙替尼预防性治疗的患者组间无显著差异。然而，达沙替尼组的5年cGVHD发生率明显高于伊马替尼组（37.3% vs. 14.9%，P=0.03）（图2E）。

安全性

共有133例患者被纳入了安全性分析，主要不良事件汇总于表3。最常见的不良事件是中性粒细胞减少（66.4%）；伊马替尼组和达沙替尼组的中性粒细胞减少发生率和严重程度相似（P=0.156）。伊马替尼组分别有45例（52.9%）和28例（32.9%）患者发生了贫血和血小板减少，在达沙替尼组中分别为了29例（61.7%）和17例（36.2%）患者。伊马替尼组分别有27例（32.1%）和21例（25%）患者，达沙替尼组分别有18例（38.3%）和15例（31.9%）患者出现丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸转氨酶水平升高。达沙替尼组的胃肠道出血发生率高于伊马替尼组（25.5% vs. 2.3%；P<0.001）。5例患者因胃肠道出血而停用达沙替尼。

表3.不良反应

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总结

总之，这项多中心回顾性分析表明，CR1期接受allo-HSCT的Ph+ ALL患者，接受伊马替尼作为HSCT后预防性治疗的长期疗效与达沙替尼的相当。此外，选择伊马替尼作为维持治疗药物可延长暴露时间，这主要是因为伊马替尼具有更好的耐受性。此外，研究人员还观察到，与既往研究相比，对于接受TKI维持治疗的患者，严重cGVHD的发生率更低。

参考文献

Guan F, Yang L, Chen Y, et al.Comparison of long‐term outcomes between imatinib and dasatinib prophylaxis after allogeneic stem cell transplantation in patients with Philadelphia‐positive acute lymphoblastic leukemia: a multicenter retrospective study.Cancer. 2024;1‐11. doi:10.1002/cncr.35232

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda