几乎所有恶性肿瘤在疾病的不同阶段都会不同程度地干扰营养素的摄入和/或利用，进而造成营养不良。而胃癌作为消化系统常见恶性肿瘤，其发生营养不良的情况远远高于非消化系统肿瘤，并位居所有恶性肿瘤的首位，因此对于胃癌患者的营养状态需引起高度重视。近年，随着免疫治疗在肿瘤治疗中应用日益广泛，在免疫治疗时代下，如何进行营养改善以促进免疫治疗作用的发挥？
【肿瘤资讯】特别邀请到江苏省人民医院的陈晓锋教授，就胃癌免疫治疗进展，以及胃癌患者营养状况和改善策略进行分享。
本期特邀专家—陈晓锋 教授
江苏省人民医院肿瘤科
中国临床肿瘤学会青年专家委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委/副秘书长
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常委
中国抗癌协会中西医整合结直肠癌专委会员
江苏省整合医学研究会遗传性肿瘤专业委员会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主委
江苏省研究型医院学会肝胆肿瘤精准治疗专委会常委
江苏省抗癌协会复发与转移专业委员会青委会副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委会工作秘书
江苏省医师协会结直肠癌专业委员会青委会副主委
主编临床研究专著4部，发起了十余项IIT临床研究
发表SCI论文40余篇（第一/通讯）
高度重视胃癌患者营养不良情况，早期干预并长期随访至关重要
陈晓锋教授：与其他肿瘤相比，胃癌营养不良的比例占87%，恶液质的发病率高达65% ~ 85%，营养不良及恶液质发病率均居所有肿瘤的首位，特别是伴有腹水、广泛淋巴结转移及腹膜转移等的患者[1-2]。胃癌患者发生营养不良的原因主要有以下几点：
一是疾病本身导致的厌食、抑郁相关性厌食使食物摄入减少。在所有肿瘤中，胃癌引起的厌食、早饱感发生率最高。
二是机械性因素造成的摄入困难。除了食管胃结合部及幽门处肿瘤导致直接梗阻外,胃体癌会导致胃蠕动功能下降，而腹膜转移等造成的肠道梗阻也会导致进食障碍。
三是放化疗导致的放射性炎症、恶心、呕吐等消化道反应导致摄入、吸收和消化障碍。
四是合并有分解代谢增加的因素，比如感染或手术治疗[3]。
五是胃手术特有的影响。例如，全部或部分胃切除术后需进行消化道重建，这会引起代谢改变及吸收障碍，如铁、钙、维生素A、维生素B12、维生素D吸收障碍与缺乏。而胃液丢失可引起脂肪、蛋白质及碳水化合物消化吸收障碍。在所有胃肠道手术中，以胃手术的并发症最多，对营养与代谢的影响最大、持续时间最长。因此胃术后鲜有出现肥胖及糖尿病的患者。
六是胃癌分泌脂肪分解因子、蛋白质分解因子、肿瘤坏死因子等各种炎性因子导致系统性炎症反应发生，导致肌肉蛋白分解和瘦体组织丢失等。
总体而言，上述因素使得胃癌患者无论是在围术期还是在复发转移性的晚期，都可能发生营养不良，并且营养不良表现严重、频发、持久、复杂且干预困难。因此对于胃癌患者，营养干预应在早期进行并长期测和随访[4]。
临床需要重视围术期患者营养的必要性。因为胃癌患者一旦发生营养不良，在围术期因骨骼肌质量和功能下降，会导致术后并发症、院内感染发生率及死亡率升高，住院时间延长，生活质量下降，医疗费用增加。此外，也要重视晚期患者的营养状况。晚期胃癌患者会因营养不良导致围放化疗期不良反应发生率增加，治疗耐受性下降，治疗完成度下降，影响疗效和生活质量，最终导致生存期缩短等[5]。
对胃癌营养不良患者实施营养干预时，应该遵循五阶梯治疗模式 [6] ：第1阶梯为饮食+营养教育；第2阶梯为饮食+口服营养补充(ONS)；第3阶梯为完全肠内营养 (口服和/或管饲)；第4阶梯为部分肠内营养+部分肠外营养；第5阶梯为全肠外营养。实际选择时，首选营养教育，次选肠内、肠外营养；首选肠内营养，后选肠外营养；首选口服，后选管饲。首先选择营养教育，然后依次向上晋级选择ONS、完全肠内营养、部分肠外营养、全肠外营养。当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3~5天时，应该选择上一阶梯治疗[6]。
晚期胃癌免疫治疗成果喜人，围术期免疫治疗前景可期
陈晓锋教授：多数胃癌患者在确诊时往往已进展至中晚期，此时尚无有效的治疗手段，因此预后极差。囿于胃癌的异质性，化疗和靶向治疗的疗效似乎已经达到平台期，其中多药化疗中位总生存时间（OS）获益有限，为10.5～11.6 个月[7]。近年来，免疫检查点抑制剂治疗在部分恶性肿瘤的治疗中取得重大进展，在晚期胃癌中，免疫治疗的疗效也被多项大规模研究进一步证实。因此，免疫治疗目前也在尝试不断前移，积极探索其在围术期及转化治疗中应用价值。
在晚期一线治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂与标准化疗联合可能通过调节免疫系统和重塑肿瘤微环境发挥协同抗肿瘤活性，从而改善多种癌症的生存[8-10]。研究表明，化疗药物和放疗可调节肿瘤微环境的免疫状态，促进肿瘤抗原的释放[11-13]。这种方法可能与PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌中产生了协同作用。近年来，CheckMate-649、RATIONALE-305研究等多项Ⅲ期研究对免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌进行了探讨，相关结果改写了胃癌指南及临床实践。
例如，在CheckMate-649研究中，免疫联合治疗可显著延长PD-L1 CPS≥5分患者的OS与无进展生存（PFS）；在所有随机人群中，联合治疗显示出显著的OS获益，而PFS具有一定的获益趋势[14]。上述研究结果，肯定了免疫联合治疗在晚期胃癌中的应用价值。在KEYNOTE-062研究[15-16]中，免疫联合化疗未能取得阳性结果，这或与化疗方案的配伍、非盲态设计患者的依从性等因素相关。未来，进一步评价帕博利珠单抗一线联合化疗疗效的Ⅲ期 KEYNOTE-859 研究可能会带来更多启示。
在中国人群开展的ORIENT-16研究，旨在评价一线免疫联合XELOX方案的疗效。结果显示，免疫联合治疗在PD-L1 CPS≥5分和全人群中均可获得OS与PFS的显著改善[17]。另一项全球、多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究RATIONALE-305研究因其最新分析数据亮眼，荣登2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会并作为LBA重磅发布。
RATIONALE-305研究纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区141家中心的997例非HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）成人患者。研究设置了患者地区来源、PD-L1表达水平等多种分层因素，特别值得一提的是，该研究大胆并创新纳入了约40%腹膜转移的患者，对临床治疗上这一具有高难度的亚组人群进行了挑战。该研究设置了双重主要终点，即PD-L1表达人群的OS和意向治疗分析（ITT）人群的OS。次要终点则包括PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、安全性和生活质量。
最终分析结果显示[18]，在全球全人群中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，ITT人群的中位OS为15个月与12.9个月（HR=0.80，95% CI：0.70~0.92；P=0.0011)。与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗在提高OS的同时还改善了患者的PFS，两组中位PFS分别为6.9个月和6.2个月，显著降低进展风险22%。接受替雷利珠单抗联合化疗治疗患者中位DoR可达8.6个月，意味着患者能够获得更长的高质量生存期，并能有效延缓疾病进展。此外，替雷利珠单抗联合化疗具有可控的安全性，未发现新的安全信号。
目前有关一线免疫单药、双免联合治疗以及免疫联合抗血管生成靶向药等研究已展现出初步成效，未来还需进一步探索。
在围术期治疗领域，亦有诸多研究正在进行探索。例如DANTE研究和PANDA研究在新辅助化疗基础上加入了阿替利珠单抗，提示可带来更高的病理学缓解率[19-20]。在2023年ESMO年会中，MATTERHORN 研究、KEYNOTE-585研究、RESOLVE研究、Ahead-G208研究等探索了免疫联合治疗在围术期GC/GEJC患者中的应用，证实了免疫联合化疗相比单纯化疗可以获得更好的病理学完全缓解（pCR）率。未来，我们期待围术期免疫联合治疗也能够为患者带来OS的延长，实现更好的价值。
改善营养状态或使免疫治疗疗效更优，免疫治疗时代下更应重视营养状态
陈晓锋教授：就免疫治疗作用机制而言，在肿瘤初始阶段，免疫系统可以识别并清除大部分肿瘤细胞，但是残存的肿瘤细胞可发生免疫逃逸，逃脱免疫系统的查杀，从而迅速生长并呈现为临床上可诊断的肿瘤。肿瘤免疫治疗正是通过激活、调动人体免疫系统的力量，来恢复免疫系统识别并清除肿瘤细胞的能力。可见，不同于化疗和靶向治疗，免疫治疗作用对象是免疫系统，其通过激活人体自身免疫系统来杀灭肿瘤，而非直接作用于肿瘤本身。
由于肿瘤细胞释放的内毒素、免疫和炎性因子等会对患者机体代谢产生影响。同时，应激反应和肿瘤释放的炎性免疫因子等也会导致机体产生不同程度的多系统的炎症反应。胃癌细胞的直接侵袭和损伤会造成胃肠黏膜破坏进而增加了胃肠道黏膜通透性，进而降低胃肠道的免疫功能。因此在围术期，尤其在手术之前给予免疫营养治疗可明显改善营养不良情况[21]。
既往研究提示，早期肠内营养应用于胃癌根治术后患者，可有效减轻炎症反应水平（IL-2、IL-6和TNF-α指标）、调节细胞免疫功能和改善营养状态 [22]。其中，系统免疫炎性指数高，是胃癌侵袭性生物学和不良预后的有力指标[23]。因此，可以猜测胃癌患者营养状况的改善，或可有利于患者从免疫治疗中获益更优。但这一推测有待更多高质量、大样本的随机对照研究加以验证。
为改善胃癌的营养状态，目前临床上常用的免疫营养制剂主要有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、支链氨基酸、核苷酸和各种益生菌制剂等，它们作用机制不同，临床医生可根据各种制剂的特点，患者的个人体质及病情需进行选择。
作为肿瘤内科医生，实际上会更关心患者的免疫营养状态是否会对患者的免疫治疗产生影响。如果患者体重降低、瘦组织下降，蛋白质合成能力下降，将会影响患者体内正常免疫细胞执行功能，因其无法获得足够的能量进行肿瘤细胞的杀伤，因此在免疫治疗过程中尤其要重视患者的营养状态。只有患者营养状态良好，免疫功能才能正常；而只有免疫功能接近正常，免疫检查点抑制剂才可能发挥其应有的作用。
[1]Dewys WD,Begg C,Lavin PT,et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group [J] . Am J Med ,1980,(69 )4: 491-497.
[2]GRACE E M ,SHAW C ,LALJI A ,et al. Nutritional status the development and persistence of malnutrition and dietary intake in oesophago-gastric cancer a longitudinal cohort study [j] . J Hum Nutr Diet ,2018 ,31(6):785-792.
[3]Mariette C, de Botton ML ,Piessen G. Surgery in esophageal and gastric cancer patients what is the role for nutrition support in your daily practice [J] . Ann Surg Oncol, 2012,19 (7): 2128-2134.
[4]Zhao B ,Zhang J ,Zhang J et al. Nutritional status the development and persistence of malnutrition and dietary intake in oesophago-gastric cancer a longitudinal cohort study [J] . J Hum Nutr Diet, 2018 ,31(6 ):785-792.
[5]Li QQ, Lu ZH ,Yang L, et al. Neutrophil count and the inflammation-based glasgow prognostic score predict survival in patients with advanced gastric cancer receiving first-line chemotherapy [J] . Asian Pac J Cancer Prev, 2014 ,15 (2): 945-950.
[6]石汉平. 肿瘤营养疗法[J].中国肿瘤临床,2014, 41(18):1141-1145.
[7]Wagner AD, Syn NL, Moehler M, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 8(8): CD004064.
[8]Kon E, Benhar I. Immune Checkpoint Inhibitor Combinations: Current efforts and important aspects for success[J]. Drug Resistance Updates,2019,45:13-29.
[9]Davern M,Lysaght J. Cooperation between Chemotherapy and Immunotherapy in gastroesophageal cancers[J]. Cancer Letters,2020,495:89-99.
[10]Burtness B , Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab Alone or with Chemotherapy versus Cetuximab with Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (KEYNOTE-048): A Randomised, Open-Label, Phase 3 Study. The Lancet, 2019,394:1915-1928.
[11]Hodge JW, Garnett CT, Farsaci B,et al. Chemotherapy-induced immunogenic modulation of tumor cells enhances killing by cytotoxic t lymphocytes and is distinct from immunogenic cell death[J]. International Journal of Cancer, 2013,133:624-636.
[12]Li JY, Chen YP, Li YQ, et al. Chemotherapeutic and targeted agents can modulate the tumor microenvironment and increase the efficacy of immune checkpoint blockades[J]. Molecular Cancer, 2021.
[13]Seliger B. Combinatorial approaches with checkpoint inhibitors to enhance anti-tumor immunity[J]. Frontiers in Immunology, 2019. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00999.
[14]Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 398(10294):27-40.
[15]Shitara K, van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first-line, advanced gastric cancer: the KEYNOTE-062 phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(10):1571-1580.
[16]Wainberg ZA, Shitara K, Van Cutsem E, et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy alone for patients with PD-L1-positive advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: update from the phase 3 KEYNOTE-062 trial[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(4_Suppl):243.
[17]Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): first results of a randomized, double-blind, phase Ⅲ study[J]. Ann Oncol, 2021, 32(Suppl_5):S1283-S346.
[18]Xu RH, et al. Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): final analysis results of the RATIONALE-305 study. 2023 ESMO, LBA80.
[19]Al-Batran SE，Lorenzen S，Homann N，et al. 1429P Pathological regression in patients with microsatellite instability(MSI)receiving perioperative atezolizumab in combination with FLOT vs. FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma: Results from the DANTE trial of the German Gastric Group at the AIO and SAKK ［J］. Ann Oncol，2021，32(suppl 5):1069.
[20] Verschoor YL，Kodach L,Berg JVD,et al. Neoadjuvant atezolizumab plus docetaxel/oxaliplatin/capecitabine in non-metastatic gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: the PANDA trial ［J］. J Clin Oncol,2022,40(suppl 16): 4059.
[21]杨文荣,崔刚.免疫营养在胃癌围手术期的应用[J].老年医学研究,2022,3(2):61-65.
[22]李洲,马勇,方仕旭,等. 益生菌联合早期肠内营养对胃癌根治术患者炎症因子、细胞免疫及营养指标的影响[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志,2023,10(2):225-229.
[23]王安琪,王子安. 系统免疫炎性指数联合预后营养指数判断胃癌预后的价值分析[J]. 医学研究杂志,2023,52(7):113-118.
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕
苏公网安备32059002004080号
