近年来，随着对肿瘤发病分子机制和肿瘤微环境研究的深入，靶向治疗与免疫治疗在消化道肿瘤研究中不断取得突破，新型靶向药物单药及联合治疗可显著缩瘤并延长生存，而免疫检查点抑制剂不仅在微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌中疗效凸显，而且在微卫星稳定/错配修复正常（MSS/pMMR）结直肠癌中亦初现成效，前景可期。
【肿瘤资讯】特别邀请到南通市肿瘤医院的王建红教授，就晚期结直肠癌靶向与免疫治疗新进展进行分享。
本期特邀专家—王建红 教授
中国老年医学学会肿瘤分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会委员
国家消化道早癌防治中心联盟理事
南通市抗癌联盟胃肠专业委员会常务委员
南通市肿瘤防治专科联盟胃肠肿瘤委员会及食管癌专业委员会第一届多学科诊治专业组委员
南通市医学会第七届消化病学分会委员
化疗±靶向治疗成就基础治疗格局，新型KRAS G12C/ G12D抑制剂前景可期
王建红教授：结直肠癌是临床中常见的一种恶性肿瘤，其在我国的发病率和病死率均居恶性肿瘤第5位[1]。在整个疾病进程中几乎一半的结直肠癌患者都会发生转移，约25%患者在确诊时已发生转移，处于晚期阶段。转移性结直肠癌通常无手术机会且传统化疗效果欠佳，病死率高[2]。随着对肿瘤发病分子机制和肿瘤微环境研究的深入，临床对肿瘤生物学的认识逐步深入，一些新的抗肿瘤靶向药物逐渐应用于临床，其中以免疫治疗、靶向治疗、抗肿瘤血管生成药物尤为重要。化疗联合靶向治疗是转移性结直肠癌的主要治疗方式。与单纯化疗相比，在一线或二线化疗中加用血管内皮生长因子(VEGF)或表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂均可明显延长患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS） [3-5]。
目前临床常用的靶向治疗药物主要有两大类，一类是针对EGFR的靶向药，另一类是针对VEGF的靶向药。
首先，靶向EGFR的药物目前主要有帕尼单抗和西妥昔单抗两种，临床可及的是西妥昔单抗。西妥昔单抗的问世引领了结直肠癌靶向治疗的新趋势，其是首个用于转移性结直肠癌的靶向药物。早期的CRYSTAL研究探索了西妥昔单抗联合 FOLFIRI(伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙)作为转移性结直肠癌患者一线治疗的疗效。结果显示，西妥昔单抗联合化疗组的PFS优于单独化疗，但其仅对K-RAS基因野生型的结直肠癌患者有效[6]。换言之，在使用西妥昔单抗之前，需进行分子生物学检测，以确定其是否为泛RAS野生型。在2019年，西妥昔单抗被正式批准为K-RAS 基因野生型的结直肠癌患者的一线治疗药物，并被国内外进行推荐，特别是对于左半结肠癌患者。此外，其他许多研究也表明西妥昔单抗联合化疗可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存时间（OS）和PFS[7-8]。帕尼单抗与西妥昔单抗作用机制相似，但考虑其细胞毒性，西妥昔单抗相对更为安全[9]。
第二，靶向VEGF的药物，又细分为大分子血管生成抑制剂和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），前者如贝伐珠单抗，后者如呋喹替尼、瑞戈非尼等。VEGF/VEGFR 通路现已被确定为血管生成的关键驱动因素之一，肿瘤血管的生成为肿瘤生长提供营养和氧气，促进生长失调，并为转移性播散提供途径。VEGFR 抑制剂可通过阻断血管生成达到抗肿瘤效果。目前抗血管生成抑制剂已被指南推荐为转移性结直肠癌患者的一线或后线治疗[10]。其中，呋喹替尼是我国首个自主研发主要作用于 VEGFR-1、2和3具有高选择性的小分子血管生成抑制剂。在FRESCO研究中，呋喹替尼对比安慰剂三线治疗转移性结直肠癌疗效显著，呋喹替尼组的中位OS可达到9.3个月，而对照组仅有6.6个月；中位PFS也显著增加，从1.8个月延长至3.7个月[11]。由于呋喹替尼具有脱靶性低、耐受性好、毒性低、疗效强等特点，目前在临床上被广泛推荐应用。瑞戈非尼是另一种小分子TKI，其在CONCUR 和 CORRECT研究中可使转移性结直肠癌患者的OS得到明显改善[12-13]。
除外上述两种常见靶向药物，目前根据最新的分子生物学检测还发现了KRAS G12C靶点。CodeBreak100、KRYSTAL-1等试验[14-15]攻克了KRAS G12C突变结直肠癌患者无药可治的瓶颈，由此引发了更多关于sotorasib、adagrasib等KRAS G12C抑制剂的探索。在KRYSTAL-1中，既往KRAS G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的PFS为5.6个月，KRAS G12C联合EGFR双重抑制治疗后结直肠癌患者PFS可以达到6.9个月[15]。在2023年《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了Ⅰ期试验GO42144的最新结果，探索全新的共价KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）单药或联合治疗在KRAS G12C突变晚期/转移性实体瘤患者的疗效及安全性。研究显示，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌患者的PFS达到6.9个月[16]。在CodeBreaK100和KRYSTAL-1中，既往KRAS G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的缓解率分别为10%和19%；本研究中，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌达到35.9%的缓解率[16]。除外KRAS G12C靶向药物，新近还针对KRAS G12D开发了新型靶向药物，目前相关研究正在进行中，而初步结果喜人。
MSI-H/dMMR肠癌免疫治疗如火如荼，单药及双免联合治疗带来更多新希望
王建红教授：当前肿瘤治疗已经进入靶免治疗时代，有关免疫治疗在结直肠癌中的应用也开展了一系列的探索。已有研究显示MSI-H/dMMR的肿瘤表现出较高的肿瘤突变负荷(TMB)、新抗原载量和免疫细胞浸润，使其可从免疫治疗中获益，并可作为免疫治疗的生物标志物。MSI-H/dMMR约占转移性结直肠癌患者的5%[17]，许多研究表明MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者对多种免疫检查点抑制剂治疗反应良好。
在一线治疗领域，III期随机对照临床研究KEYNOTE-177研究头对头比较了帕博利珠单抗单药与标准治疗在MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者一线治疗中的疗效与安全性。结果显示，两组患者的 ORR分别为45.1%和33.1%，其中完全缓解率分别为13.1%和3.9%；中位PFS分别为 16.5个月与8.2个月；中位 OS 分别是未达到和36.7个月，其中12个月OS率分别为78%和74%，36个月OS率分别为61%和50%。两组治疗相关不良事件的发生率分别为79.7%和98.6%，其中3级以上不良事件的发生率分别为21.6%和66.4%[18]。本研究证实了免疫治疗无论是在近期有效率，还是在OS方面，均优于传统的化疗药物及靶向药物，并且安全性良好，其奠定了免疫治疗在MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者一线治疗中地位。
在二线及后线治疗领域，KEYNOTE-016研究证实了免疫治疗在MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者中的有效性，为后续更多转移性结直肠癌免疫治疗研究及应用的进行打下基础。在KEYNOTE-164研究中纳入既往接受过标准治疗的MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者，使用帕博利珠单抗持续35个周期或直到疾病进展，并在两个队列中评估了其疗效——先前接受过≥2线标准治疗的患者（队列A）和接受过≥1线标准治疗的患者（队列B）。两个队列的ORR均为33％，队列A的中位PFS为 2.3个月，队列B的中位PFS为4.1个月，两个队列的中位OS分别为31.4、47.0个月[19-20]。
而国产PD-1单抗替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的二线治疗中亦表现出色。替雷利珠单抗是人源化高亲和力的IgG4单克隆抗体。2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布替雷利珠单抗单药治疗 MSI-H/dMMR实体瘤的 II 期临床研究(RATIONALE-209)结果，其显示46例转移性结直肠癌患者经替雷利珠单抗二线治疗后ORR可达到 39.1%， 疾病控制率（DCR）达 71.7%，12个月OS率达77.2%，12个月PFS率为57.7%，且转移性结直肠癌患者与其他肿瘤类型患者之间的结果呈现出一致的趋势。在安全性分析中，替雷利珠单抗的总体耐受性良好，且未发现新的安全性信号[21]。其临床有效性及安全性结果表现和目前其他抗PD-1抗体的已知作用是相一致的，这为MSI-H/dMMR结直肠癌患者带来了更多治疗选择与希望。
除外PD-1单抗，目前针对MSI-H/dMMR结直肠癌的免疫检查点抑制剂还有PD-L1抑制剂。一项II期临床研究探索了度伐利尤单抗单药治疗既往至少接受过1线治疗的MSI-H/dMMR或POLE突变的转移性结直肠癌患者的临床疗效。在中位随访11.2个月时，度伐利尤单抗组的ORR为42.4%，12个月PFS率为58.2%，12个月OS率为68.3%，3级治疗相关不良事件发生为36.4%[22]。疗效与安全性均表现不错。
此外，双免联合治疗亦在探索中。CheckMate-142为一项非随机、多队列研究的Ⅱ期临床研究，其将 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者分为以下3个队列，队列1为2线及以上患者，使用纳武利尤单抗治疗；队列2为2线以上，使用使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗；队列3为1线治疗患者，使用纳武利尤单抗治疗。在2022 ASCO 年会上公布结果显示，3个队列的ORR 分别为39%、65%和 71%，疾病进展率分别为26%、12%和16%。3组均没有达到中位缓解持续时间（DoR）；48个月PFS率分别为36%、54%和 51%，48个月的OS率分别为49%、71%和 72%。不良反应发生率分别为78%、85%、80%，其中3级以上不良反应的发生率分别为27%、32%、20%[23]。该研究结果提示，转移性结直肠癌后线双免疫联合治疗的效果可能优于单免疫治疗，早期应用免疫治疗的获益有望更多。
免疫联合治疗攻坚MSS/pMMR型肠癌，成效初显破局在望
王建红教授：在晚期结直肠癌中，MSI-H/dMMR患者占比较少，仅为5%~15%不等，也即85%~95%的转移性结直肠癌为MSS/pMMR [24]。从免疫微环境角度，MSI-H 转移性结直肠癌以免疫炎症型为主，而 MSS 转移性结直肠癌多属于免疫豁免型和免疫荒漠型，也即“冷肿瘤”。KEYNOTE-016研究表明 MSS 型患者对单一免疫治疗基本无效。如何突破 MSS 型肠癌治疗的瓶颈，将MSS转变为类似于MSI-H 的免疫活跃的肿瘤仍有待探索。研究发现，免疫联合靶向治疗、化疗、放疗等多种形式均是潜在有效的临床策略。目前，免疫联合靶向治疗已初现成效，但仍需要更多的临床数据支持及验证其有效性。
目前免疫联合靶向治疗主要有3类，免疫治疗联合TKI、免疫治疗联合抗EGFR药物和免疫治疗联合MEK抑制剂。
1.免疫治疗联合TKI：REGONIVO 研究探索了纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗难治性 MSS 转移性结直肠癌，其ORR 可达到 33.3%，1年PFS 率为41.8%，1年OS率为68.0%。然而后续 REGNIVO II 期研究中未能重复疗效。多项临床研究曾探索后线治疗中 MSS/pMMR 转移性结直肠癌患者进行免疫治疗联合TKI的不同药物组合的疗效评估，但研究结果并不尽如人意[25-30]。免疫联合TKI治疗MSS 型转移性结直肠癌患者仍需更多性对照研究的高级别证据来支持其有效性。
2.免疫治疗联合抗EGFR药物：II 期单臂临床试验 CAVE 研究评估了西妥昔单抗联合 avelumab 用于既往曾经使用抗EGFR治疗有效的 RAS 野生型转移性结直肠癌的三线再挑战治疗。77例患者中MSS型患者占比92%，中位PFS为3.6个月，中位OS为11.6个月。这提示免疫治疗联合抗EGFR药物前景值得期待，但还需要III期临床研究进一步评估其疗效及安全性[31]。
3.免疫治疗联合MEK抑制剂：IMblaze370 研究以瑞戈非尼为标准对比了阿替利珠单抗联合 MEK 抑制剂考比替尼在多线治疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效。结果显示，3组患者的OS并无显著差异[32]。2020年ASCO公布了一项帕博利珠单抗+比美替尼联合贝伐珠单抗治疗难治性转移性结直肠癌的Ⅱ期研究结果，入组的21例 MSS 转移性结直肠癌患者中，ORR为 12%，DCR为94%，中位PFS为6.4个月。此联合方案初见疗效，但仍需要 III期临床试验数据来证实其抗肿瘤活性与安全性。
除外靶免联合治疗，目前研究者还探索了免疫+靶向+化疗在MSS/pMMR肠癌患者中的应用。在MSS结直肠癌患者中，约50%为RAS野生型。2022 ASCO大会公布的一项单臂临床试验——TEC研究（T即替雷利珠单抗，E即西妥昔单抗，C即伊立替康），探索了靶免化联合方案治疗RAS野生型复发难治性转移性结直肠癌的价值。研究对33例受试者进行了疗效分析，截至投稿（2021年12月），联合治疗组的ORR为36.4%， DCR达78.8%。上述数据振奋人心，因为在既往3线及以上治疗晚期结肠癌的靶向治疗、化疗的研究数据中，ORR不足10%，而在横向比较中，本研究方案的ORR大幅提升。从生存数据来看，截至投稿时，中位随访时间已超过5个月，但mPFS尚未达到。33例患者中有23例仍在接受治疗。安全性方面，仅4例患者发生了3级及以上的不良反应，主要表现为皮肤的不良反应。
整体而言，目前针对MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者免疫检查点抑制剂的治疗已被中国临床肿瘤协会（CSCO）指南所推荐，而针对MSS型晚期肠癌患者免疫检查点抑制剂正在进行相关临床研究，已经取得初步进展。随着免疫检查点抑制剂应用增多，可能出现更多由于免疫激活而引起的不良反应，只要对可能出现的不良反应高度重视，这些不良反应还是可防可控可治疗的。
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