时至年末，回顾2023年，无论是药物相关试验还是生物标志物驱动试验，结直肠癌精准治疗领域均取得了重大突破与进展。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属瑞金医院王梅教授就结直肠癌患者的精准分层、微卫星稳定状态结直肠癌治疗现状与KRAS G12C突变结直肠癌治疗前景接受专访，春风化雨，以飨读者。
本期特邀专家—王梅 教授
临床医学博士硕士研究生导师
上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
中国上海肿瘤防治联盟结直肠专业委员会常务委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会第二届委员会委员
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员
上海市医师协会肿瘤内科分会委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员
上海市抗癌协会第一届淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
整体策略：规范治疗，精准分层
王梅教授：结直肠癌是一种异质性疾病，其特征是存在许多分子突变，这些分子突变决定了不同信号通路的失调，从而导致肿瘤的发生发展及转移。探索结直肠癌的分子生物学进展不仅对于阐明疾病的发病机制具有重要作用，而且有助于识别可成药靶点，开发适宜的生物制剂以应对现有的结直肠癌治疗瓶颈问题1
在临床中，用于区分结直肠癌突变亚型的常规检测的分子标志物包括RAS基因点突变、BRAF基因点突变、微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复（MMR）蛋白表达；其他较为少见的分子标志物还包括Her-2扩增/过表达、PIK3CA突变、NTRK融合和肿瘤突变负荷（TMB）2。
RAS家族包括KRAS和NRAS基因，其中，KRAS点突变占结直肠癌患者的40-50%，NRAS点突变占3.8%。RAS突变通常与不良预后、抗肿瘤治疗反应不佳具有相关性。临床研究显示，RAS野生型晚期结直肠癌可从抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗治疗中获益，RAS突变型则不然，一般采用化疗联合血管内皮生长因子（VEGF）单抗治疗。
在亚洲结直肠癌患者中，BRAF突变率为5.4%~6.7%，且在BRAF突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，BRAF V600E突变约占90%。BRAF V600E突变患者相比其他患者预后更差，生存时间更短。另外，检测BRAF基因状态还可帮助诊断林奇综合征，即若BRAF基因突变，则不考虑为林奇综合征。
微卫星高度不稳定/基因错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）占所有结直肠癌患者的10-15%，且呈现肿瘤分期相关性：Ⅱ期结直肠癌约占20%，Ⅲ期占约12%，Ⅳ期约占5%。MSI状态和 MMR蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂效果的预测指标，转移性MSI-H/dMMR患者对于免疫检查点抑制剂疗效较好。一项中国的II期研究证实，替雷利珠单抗在晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤疗效及安全性较好，其中，结直肠癌队列的客观缓解率（ORR）达到了39.1%。3
基于此，由中国临床肿瘤学会（CSCO）主编的《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（2021年版）》2推荐：对于所有mCRC患者，均推荐在综合治疗前行常规分子标志物检测（RAS基因突变、BRAF基因突变、MSI状态/MMR蛋白表达），并根据结果制定个体化治疗方案。
MSS/pMMR亚型：突破瓶颈，拥抱机遇
王梅教授：正如上述所言，微卫星稳定/错配修复完整（MSS/pMMR）亚型在所有结直肠癌患者中的占比约90%，但既往研究却显示，其接受免疫治疗的疗效普遍不佳。2015年，发表于The New England Journal of Medicine的一项2期试验4在dMMR结直肠癌（A）、pMMR结直肠癌（B）、dMMR非结直肠癌（C）三个队列中使用程序性死亡受体-1（PD-1）单抗，结果显示，队列A的免疫相关客观缓解率（ORR）为40%，20周时免疫相关无进展生存（PFS）率为78%；队列C的免疫相关ORR为71%，20周时免疫相关PFS率为11%。而在队列B中，前述数据分别为0%和11%。由此，研究者证实了假设：无论瘤种如何，MSI/dMMR亚型患者对于免疫检查点抑制剂治疗较为敏感，而MSS/pMMR亚型患者则不然。
然而，MSS/dMMR的免疫治疗之路并非一片黯然。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤（GI）研讨会上，一项1a/1b期试验5结果刷新了研究者对于免疫治疗在MSS结直肠癌领域的认知与期待。这项研究探索了补体（Fc）增强的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体联合PD-1单抗治疗MSS结直肠癌的抗肿瘤活性与安全性。结果显示，在59例可评估的患者中，ORR为22%，疾病控制率（DCR）为73%，12个月总生存（OS）率为63%，显示出持续的客观缓解，治疗前景广阔；其2期试验正在招募中6，预计2023年可开展3期临床试验。2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上，由中国研究者主导的一项PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合或不联合抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗治疗MSS mCRC的2期研究7公布，再次给研究者带来启示：免疫治疗之于MSS结直肠癌并非不可攻克，合理选择联合治疗手段，开发更适宜、更精准的免疫药物是解决这一难题的关键。
KRAS G12C突变：路遇崎岖，岩石生花
王梅教授：根据全球数据，携带KRAS G12C突变的mCRC占所有mCRC的2.5-3.5%，同时，真实世界研究显示，携带KRAS G12C突变的mCRC患者较未携带KRAS G12C突变的mCRC患者预后更差。值得一提的是，KRAS G12C共价抑制剂的开发打破了长久以来“KRAS不可成药的神话”。然而，结直肠癌领域，KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效不佳，究其原因在于：相较KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、黑色素瘤，KRA G12C突变的结直肠癌患者在接受KRAS G12C抑制剂单药后易产生由表皮生长因子受体（EGFR）或其他酪氨酸酶抑制剂介导的信号通路重新激活，从而产生耐药性8。尽管如此，研究者还是在不断尝试下找到了突破这一瓶颈的有力措施。
2023年1月，KRYSTAL-1试验9于The New England Journal of Medicine发表研究全文，该试验证实，相较KRAS G12C抑制剂单药治疗，KRAS G12C联合EGFR双重抑制可使重度预处理的KRAS G12C突变mCRC获得超过6个月的中位持续缓解时间，这一结果为KRAS G12C突变mCRC的精准治疗提供经典的示范意义。时隔半年，The New England Journal of Medicine再次刊登Ⅰ期GO42144试验10最新结果，该研究入组了137例实体瘤患者，其中结直肠癌队列为55例，结果显示，在400mg剂量下的新型KRAS G12C抑制剂单药治疗可使结直肠癌达到35.9%的缓解率，相比之下，来自CodeBreaK100和KRYSTAL-1的历史数据仅为10%和19%。2023年ESMO大会上，CodeBreak30011紧随其后，证实无论是960mg剂量还是240mg，KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗在化疗难治性KRAS G12C突变mCRC
的疗效均有显著改善。
总体而言，今年KRAS G12C突变mCRC领域取得了许多突破进展，这些数据值得研究者冷静思考、理性抉择，助力更多结直肠癌甚至实体瘤患者改善生存获益。
1. Ciardiello, F. et al. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA: A Cancer Journal for Clinicians 72, 372–401 (2022).
2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会. 结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识. 中华胃肠外科杂志 2021, 24(3) : 191-197. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20201225–00679,.
3. Li, J. et al. A phase 2 study of tislelizumab monotherapy in patients with previously treated, locally advanced unresectable ormetastatic microsatellite instability-high/mismatch repair deficient solid tumors. JCO 39, 2569–2569 (2021).
4. Le, D. T. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine 372, 2509–2520 (2015).
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6. Agenus Inc. A Randomized, Open-Label, Phase 2 Study of Botensilimab (AGEN1181) as Monotherapy and in Combination With Balstilimab (AGEN2034) or Investigator’s Choice Standard of Care (Regorafenib or Trifluridine and Tipiracil) for the Treatment of Refractory Metastatic Colorectal Cancer. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05608044 (2023).
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8. Di Nicolantonio, F. & Bardelli, A. Precision oncology for KRASG12C-mutant colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol 20, 355–356 (2023).
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11. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C | NEJM. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2308795?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed.
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