随着肿瘤基础研究的不断深入，持续的血管新生、免疫逃逸、促瘤炎症、基因组不稳定等肿瘤特征逐渐被发现，并针对各作用机制开发出相应治疗药物。其中，持续的诱导血管生成在肿瘤发生、发展、侵袭、转移及复发过程中始终占据着重要地位。目前，抗血管生成药物作为治疗结直肠癌（CRC）的基本且重要药物，贯穿晚期结直肠癌治疗的始终，为患者带来了显著的生存改善。本文特邀海军军医大学附属长征医院王湛教授，为我们带来晚期结直肠癌抗血管治疗循证之路的解读。
海军军医大学附属长征医院肿瘤科 主任医师
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学委员会常务委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
抑制肿瘤生长开关，奠定晚期治疗基石：前线抗血管治疗
血管新生是肿瘤快速生长的开关，而开关的开启依赖于促血管生成因子的合成和释放，目前发现的血管生成调控因子有血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、白细胞介素 8（IL-8）、转化生长因子β（TGF-β）等。肿瘤血管生成在结直肠癌的发生、发展过程中起着重要的作用。靶向抗血管生长因子及受体的药物能够明显改善晚期结直肠癌患者的生存。不管在晚期一线还是二线，多项Ⅲ期研究均证实了化疗联合贝伐珠单抗的生存获益一致性，因此，目前依然是国内外指南一致推荐的标准治疗方案1，2。
图1. 国内外指南对结直肠癌姑息一线、二线治疗方案的推荐
合理布局，优化序贯，更久获益：后线抗血管治疗
虽然贝伐珠单抗给晚期结直肠癌一线、二线治疗带来突破，但是依然不可避免面临着耐药这一共同问题，而VEGF是在整个肿瘤生命周期中都会持续表达的血管生成因子，研究表明持续的抗血管治疗可使肿瘤停滞或退缩，使肿瘤新生血管减少，而中断抗血管治疗，肿瘤血管会快速再生3。随着抗血管生成药物的不断更新迭代，多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，进一步确定了抗血管生成药物在结直肠癌持续抗血管治疗中的作用。CORRECT研究是一项随机、安慰剂对照、III期临床研究，证实了瑞戈非尼治疗难治性结直肠癌有效性与安全性，首次让抗血管治疗从一二线延续至三线成为现实。CONCUR研究再次验证了瑞戈非尼在亚洲/中国难治性结直肠癌患者中的疗效，是中国首个晚期结直肠癌三线抗血管治疗药物。FRESCO研究中，呋喹替尼对比安慰剂在至少2线治疗后进展的mCRC患者中也达到主要终点。因此，抗血管生成药物是目前CSCO结直肠癌诊疗指南2推荐的三线标准治疗方案。
图2. CORRECT研究瑞戈非尼 vs 安慰剂的OS
图3. CONCUR 研究瑞戈非尼 vs 安慰剂的OS
抗血管生成TKI+化疗是否起到协同增效作用？
多项回顾性和真实世界研究表明，在晚期结直肠癌三线治疗中再挑战化疗的中位OS 仅6-8个月5-8，获益有限。丹麦一项II期研究显示9贝伐珠单抗经治的患者三线使用贝伐珠单抗+TAS-102疗效较贝伐珠单抗未治患者获益减弱（HR 39% vs 76%)，另一项回顾性研究发现10，与未接受过贝伐珠单抗治疗的患者相比，既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者后续接受贝伐珠单抗联合卡培他滨的OS显著更差。这可能提示：贝伐珠单抗经治者三线再挑战贝伐珠单抗联合化疗获益有限。2023ASCO GI公布的SUNLIGHT研究同样证实对于贝伐经治人群11，再挑战贝伐珠单抗+TAS-102中位OS较TAS-102单药延长2.9个月（9.0个月 vs 7.1个月），明显劣于贝伐珠单抗未治人群使用贝伐珠单抗+TAS-102疗效（15.1个月 vs 8.1个月）。而对于贝伐珠单抗经治者，CORRECT研究表明瑞戈非尼显著改善贝伐珠单抗耐药患者总生存，获益明确。
图4. CORRECT研究，既往接受过抗VEGF治疗人群中瑞戈非尼对比安慰剂的OS
众所周知，化疗会诱导形成免疫抑制的肿瘤微环境，进一步的研究发现，瑞戈非尼除对多个靶点有抑制作用，阻断VEGF通路和旁路，持续强化抗血管外，还能改善肿瘤微环境，将免疫抑制微环境转为免疫支持微环境12-15。多药耐药（MDR）是化疗失败的常见原因。临床实践中需要克服的重大挑战。耐药蛋白（BCRP）是介导结肠癌细胞产生MRD的重要机制之一, 可诱导对多种化疗药物耐药。瑞戈非尼可与BCRP跨膜腔结合, 抑制外排并增加 BCRP底物细胞内浓度来逆转 MDR，恢复肿瘤细胞对化疗的敏感机制16-17。
图5. 瑞戈非尼通过多靶点, 多途径作用, 增敏化
一项开放标签、多中心、非随机的I/II期研究18，纳入12例既往至少接受基于氟尿嘧啶的化疗和抗VEGF治疗或抗EGFR (RAS野生型)治疗的难治性mCRC患者，接受瑞戈非尼联合曲氟尿苷/替匹嘧啶(TAS-102)三线治疗，结果显示瑞戈非尼联合TAS-102三线治疗的mPFS为3.81个月，mOS为11.1个月，显著改善患者生存，且安全性可控。
图6. 瑞戈非尼联合TAS-102的PFS、OS和安全性
REGTAS是一项多中心II期临床试验19-20，纳入了5个中心的21例后线标准治疗失败的mCRC患者。在体能状况允许的情况下，采用瑞戈非尼联合双周TAS-102治疗难治性mCRC。推荐的两种药物剂量为瑞戈非尼120mg/d（或起始剂量80mg/d，随后每周40mg剂量递增至120mg/d），每21天为一个周期；TAS-102 30 mg/m2，每天两次，给药时间为第1~5天，每两周为一个周期。入组患者诊断mCRC至随机化时间＜18个月患者占比超60%，约60%患者存在肝转移，所有患者都接受过贝伐珠单抗治疗。结果显示，在可评估疗效的19例患者中，截至2023年5月底，整体患者的无进展生存期（PFS）为4.3个月，总生存期（OS）为12.7个月。肝转移患者的PFS为4.3个月，OS为11.8个月（图7）。整体安全性良好。
图7 REGTAS研究有效性结果
晚期结直肠癌三四线的治疗是否可以持续抗血管？
基础研究已经证实，一旦开始肿瘤的抗血管生成治疗，有必要持续进行。抗血管生成治疗一旦停止，肿瘤的新生血管反而会快速增殖，加速肿瘤生长。FRESCO-2研究21-22是一项前瞻性、双盲、随机对照国际多中心III期研究，评估了呋喹替尼在4L+难治性结直肠癌患者的有效性和安全性，与未接受过瑞戈非尼治疗人群相比，接受过瑞戈非尼的人群呋喹替尼可降低更多的死亡风险（38% vs 28%）。FRESCO-2研究从临床角度证实了晚期结直肠癌中持续抗血管治疗的必要性。
图8. 既往使用瑞戈非尼 vs 未使用者，呋喹替尼治疗后降低死亡风险对比
此外，来自中国北京大学肿瘤医院的一项双向观察性队列研究23，纳入366例接受瑞戈非尼（260例）或呋喹替尼（106例）治疗的转移性结直肠癌患者，结果显示瑞戈非尼序贯呋喹替尼中位OS超 28个月, 呋喹替尼序贯瑞戈非尼的中位OS为18.4个月，p=0.024。提示，瑞戈非尼序贯呋喹替尼持续抗血管，患者生存获益更大。
图9. 瑞戈非尼序贯呋喹替尼 vs 呋喹替尼序贯瑞戈非尼的OS
抗血管治疗是晚期结直肠癌治疗的重要治疗手段，在持续抗血管生成治疗策略的制定上，要合理布局、优化序贯、推动患者总生存期延长。瑞戈非尼是晚期肠癌治疗史上首个三线标准抗血管治疗药物，安全性佳。对于贝伐珠单抗经治人群，瑞戈非尼打破贝伐珠单抗前线耐药，无论是单药使用抑或联合化疗均显示良好的持续抗血管作用，联合TAS-102中位OS超1年。此外，更重要的是三线瑞戈非尼进展后可以序贯呋喹替尼，持续发挥抗血管作用，中位OS超28个月，可使患者生存获益最大化。
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