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【医诺学院】D+T组合获FDA批准新适应症，泛癌种获益人群不断延伸

2023年09月09日

整理：肿瘤资讯

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近期，达拉非尼+曲美替尼（D+T）组合已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准扩大其适应症，适用人群扩大至1岁及以上伴有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤人群^[1]。2022年6月， D+T在FDA获批用于6岁及以上儿童及成年人BRAF V600E突变实体瘤治疗，本次适应症扩展基于新增儿童数据，将年龄调整至1岁以上儿童。

D+T是目前唯一获批用于治疗泛癌种的携带BRAF V600E突变实体瘤的BRAF/MEK抑制剂组合，其疗效及安全性在成人及儿童中均得到广泛认证。在儿童人群中，D+T共开展了4项研究^[2~5]，纳入了1岁及以上的儿童实体瘤患者，明确了双靶组合在儿童中的应用剂量，达拉非尼（12岁以上：4.5 mg/kg/day；12岁以下：5.25 mg/kg/day）联合曲美替尼（6岁以下 0.032 mg/kg，6岁以上0.025 mg/kg）。在高级别脑胶质瘤，低级别脑胶质瘤，朗格汉斯肿瘤，NF-1神经纤维瘤中均取得满意临床获益（见图1）。

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图1

9月D+T在Journal of Clinical Oncology 公布了最新pHGG数据，评估其在复发/难治性BRAF V600突变型pHGG儿童患者中的有效性和安全性。独立盲省委员会评估ORR 56.1%，在23名应答者中独立评估DOR 22.2个月，独立评估的中位PFS 9.0个月（见图2），研究者评估的中位PFS 17.1个月，中位OS 32.8个月（见图3）。整体D+T的安全性可控，最常见的不良事件发生率是发热（51.2%），头痛（34.1%），皮肤干燥（31.7%），呕吐（29.3%）和腹泻（24.4%）。既往pHGG平均中位生存期为9-15个月，5年生存率小于20%^[2]。

图2

图3

随着对肿瘤分子水平研究的不断深入，越来越多的分子遗传学特征在肿瘤的诊断、治疗及预后评估等方面发挥重要的指导作用，精准治疗理念逐渐深入。BRAF突变已被确定为各种实体瘤生长的驱动因素，其中BRAF通过小G蛋白和N末端之间的相互作用被激活，这导致MEK和下游ERK的磷酸化，最终导致细胞过度增殖。BRAF V600突变是一种广谱的基因突变，恶性黑色素瘤中约为40%-60%、甲状腺乳头状癌为30%-80%、晚期结直肠癌为5%-15%、肺癌2%-4%、恶性胶质瘤3%，并在浆液性卵巢癌、胆管癌、胰腺癌均有一定表达（见图4）。在血液肿瘤中慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多发性骨髓瘤也存在BRAF突变。

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图4

2022年6月23日， D+T方案获FDA批准用于治疗6岁及以上无法切除的成人和儿童患者或携带BRAF V600E突变的转移性实体瘤，该适应症的获批是基于3项临床试验中观察到的临床疗效和安全性数据：NCI-MATCH H组（NCT02465060）、ROAR Ⅱ期（NCT02034110）研究及X2101（NCT02124772）研究。

ROAR是一项开放标签、非随机、II期的篮子研究，评估D+T在BRAF V600E突变的成人高级别胶质瘤（HGG）、低级别胶质瘤（LGG）、未分化甲状腺癌（ATC）、胆道癌（BTC）、毛细胞白血病（HCL）等癌种中的数据，多项队列中的分析数据已陆续发表：

——BRAF突变HGG（n=45）：ORR为34%，包括3例CR和12例PR；中位DOR为36.9个月，24个月的DOR率为68.8%；中位PFS及中位OS分别为3.8个月及17.6个月[6]；

——BRAF突变LGG（n=13）：ORR为69%，包括1例CR和6例PR；中位DOR为未到达，24个月的DOR率为76.2%；中位PFS及中位OS均未达到^[6]；

——BRAF突变BTC（n=43）：ORR为51%；中位DOR为9个月；中位PFS及中位OS分别为9个月及14个月^[7]；

——BRAF突变HCL（n=50）：ORR为90%；中位DOR未到达，24个月DOR率为97.7%；中位PFS及中位OS均未达到，24个月PFS及OS率分别为94.4%及94.5%^[8]；

NCI-MATCH平台试验的子方案H（EAY131-H）试图在携带BRAF V600突变的实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中研究D+T的疗效，纳入的实体瘤包括妇科肿瘤、肺腺癌、肝内胆管癌、中枢神经系统肿瘤、混合型神经内分泌癌、肛门腺癌、胰腺癌、下颌骨成釉细胞瘤癌。35例患者入组，29例纳入方案预先规定的主要疗效分析。中位年龄为59岁，45%的患者既往接受过3线以上的治疗。确认的ORR为38%，中位DOR为25.1个月；PFS为11.4个月，中位OS为28.6个月^[9]。

D+T组合探索历程，自2012年D+T组合开启了对BRAF V600突变黑色素瘤患者的用药探索，随后相继在肺癌、甲状腺癌、胶质瘤及泛瘤种中的相关研究开展，从单瘤种到泛瘤种，D+T组合的获益人群得以不断延伸。伴随精准治疗理念发展，基于患者分子生物病理学特征，如基因组信息，匹配个体化诊断和治疗策略已成为肿瘤治疗的主流。

参考文献

[1] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-trametinib-pediatric-patients-low-grade-glioma-braf-v600e-mutation
[2] Hargrave DR, Terashima K, Hara J, et al. Phase II Trial of Dabrafenib Plus Trametinib in Relapsed/Refractory BRAF V600-Mutant Pediatric High-Grade Glioma [published online ahead of print, 2023 Aug 29]. J Clin Oncol. 2023;JCO2300558. doi:10.1200/JCO.23.00558
[3] Bouffet E, Geoerger B, Moertel C, et al. Efficacy and Safety of Trametinib Monotherapy or in Combination With Dabrafenib in Pediatric BRAF V600-Mutant Low-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2023;41(3):664-674. doi:10.1200/JCO.22.01000
[4] Barbato MI, Nashed J, Bradford D, et al. FDA Approval Summary: Dabrafenib in combination with trametinib for BRAF V600E mutation-positive low-grade glioma [published online ahead of print, 2023 Aug 23]. Clin Cancer Res. 2023;CCR-23-1503. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-1503
[5] Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, et al. Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv. 2023;7(15):3806-3815. doi:10.1182/bloodadvances.2022008414
[6] Wen PY, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutant low-grade and high-grade glioma (ROAR): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):53-64.
[7] Subbiah V, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020;21(9):1234-1243.
[8] Kreitman RJ, et al. ASH 2018.
[9] Salama AKS, et al. Dabrafenib and Trametinib in Patients With Tumors With BRAFV600E Mutations: Results of the NCI-MATCH Trial Subprotocol H. J Clin Oncol. 2020;38(33):3895-3904.

责任编辑：HY
排版编辑：Lillian