前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，预后评估对于指导PCa患者治疗、管理和制定个体化治疗策略中起着重要作用。随着科学技术的进步，越来越多的PCa预后标志物被发现并应用于临床实践。雄激素剥夺疗法 (ADT)仍然是治疗局部和转移性前列腺癌的重要组成部分。在接受初始ADT的患者中，前列腺特异性抗原(PSA)下降和进展是公认的肿瘤预后预测因子[1-9]。PSA ≥ 0.2 ng/ml已被用于预测接受ADT或放疗[10]的各种患者人群的结局和疾病进展。在转移性或高危局限性前列腺癌患者中，基线PSA ≥ 0.2 ng/ml和至PSA最低值（PSAn）的时间(TPN)较短预示着较差的总生存期（OS）[11-13]。随着阿比特龙、恩杂鲁胺、达罗他胺和阿帕他胺(APA)等新型激素疗法的出现，需要确定疾病进展的潜在预测因素，这些预测因素可以在临床试验中作为OS的中间终点，并指导临床实践，优化PCa的全程管理。本文梳理了2023年6月2日-6日在芝加哥举行的2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，PSAn作为预后指标指导高危局限性和转移性PCa治疗和管理的最新报道。
局限性前列腺癌
Abs #5002: 局限性前列腺癌（PCa）放疗（RT）完成后6个月内PSA最低值(n)≥0.1 ng/ml对预后的影响：ICECaP协作组随机试验的个体患者数据（IPD）分析
来自丹娜-法伯癌症研究所的Praful Ravi博士介绍了一项来自ICECaP协作组织的随机试验的个体患者数据（IPD）荟萃分析的结果，该试验评估了局限性前列腺癌放疗结束后6个月内PSA最低值（PSAn）≥0.1 ng/ml对患者预后的影响。
研究背景
RT联合ADT是中危或高危前列腺癌患者的标准治疗方法。开发无转移生存期(MFS)和OS的替代指标可能有助于试验设计，以评估ADT和RT为基础的新型全身系统治疗。既往研究表明，在回顾性和前瞻性研究中，新辅助ADT后和RT结束3-6个月后的PSA>0.1 ng/ml或>0.5 ng/ml的患者分别预示较差的生存结果[14-16]。
ICECaP (前列腺癌的中间临床终点，Intermediate Clinical Endpoints in Cancer of the Prostate)协作组收集了1987-2016年间超过40项关于局限性前列腺癌(根治性前列腺切除术和RT)的随机试验中的IPD。该研究小组之前已经证实，在局限性前列腺癌中，MFS可以替代OS，这对试验设计和现有数据的解读具有重要意义[17]。
研究方法
在本研究中，研究者利用ICECaP个体患者数据库中的16项RT+/-ADT试验的10,415例患者，中位随访时间为10.1年。根据试验分配的治疗对患者分组：单独RT、RT+stADT（短期ADT：3-6个月）、RT+ltADT（长期ADT：18-36个月）。评估了RT结束后6个月PSA水平对MFS、前列腺癌特异性死亡率 (PCSM) 和OS的预后影响。研究者记录了放疗完成后6个月内的最低PSA值(PSAn)。0.1 ng/ml的临界值反映了纳入试验所处时代的检测下限。采用多变量Cox比例风险回归模型评估PSAn<0.1 ng/ml对MFS和OS终点的影响。PCSM采用Fine-Gray模型，以解释非PCa死亡的竞争风险。多变量模型针对年龄、ECOG体能状态、T分期和Gleason评分进行了校正。
研究结果
整个队列和各治疗组的基线患者特征分析表明（图1），大多数患者（66%）在2000年之前接受治疗。单纯RT组中30%的患者为NCCN高危，这与目前的标准治疗实践不一致。随机分组时RT+ ltADT组的中位PSA最高 (18.8 ng/ml vs 10.1-13.9 ng/ ml)。
图1. 患者基线
随机分组后任何时间点的中位PSAn在单纯RT组为0.5 ng/ml，而RT+ADT组均为0.1 ng/ml。单纯RT组达到PSAn的中位时间也更长(分别为23个月、5个月和7个月)。
如下表所示（表1），在单变量分析中，在所有三个治疗组中，6个月PSA水平≥0.1 ng/ml与显著较差的5年MFS、10年OS和10年PCSM相关。
表1. 放疗后 6 个月的PSA和长期结果
森林图的结果进一步支持这一点（图2），在多变量分析中，PSA水平≥0.1 ng/ml与较差的MFS、PCSM和OS相关(由于子样本量较小和事件数量有限，在某些比较中未达到统计学显著性)。
图2. 森林图分析PSA和长期结果
研究结论
Praful Ravi博士总结道：（1）在接受RT+/-ADT的局限性前列腺癌患者中，RT完成后6个月内PSA≥0.1 ng/ml是MFS, PCSM和OS的强预后因素；（2）这些结果有助于在常规实践中接受RT+/- ADT治疗的患者的咨询；（3）这些结果对评估RT+ADT或强化/去强化方法的新型系统疗法的辅助试验设计有意义。
从随机试验获得的个体患者数据加强了本研究。这是迄今为止关于界标PSA(对RT和RT+ADT)的预后影响的最大的个体患者数据评估。本研究进一步证明了RT结束后6个月PSA水平≥0.1 ng/ml是接受单独RT或联合ADT的患者的MFS、PCSM和OS的强预后因素。这项研究受到样本量较小的限制，仅针对RT后达到PSA <0.1 ng/ml的患者。研究者无法评估试验水平的替代终点，因此需要在未来进一步研究。这些发现对试验设计具有重要意义，因为PSA水平≥0.1 ng/ml的患者可能适合升级强化治疗，而PSA水平<0.1 ng/ml的患者可能适合减弱治疗。此外，大多数男性是在2000年之前接受治疗的，这一分析包括了多个“治疗时代”的研究。
Abs #5077: 高危生化复发前列腺癌患者的PSA最低值深度和随后的PSA无进展生存期:3期PRESTO研究的结果(AFT-19)
加州大学的Rahul Aggarwal医师报告了PRESTO探索性分析的结果，评估了高危生化复发性前列腺癌患者的PSA最低值“深度”及其与后续PSA无进展生存期的关联。
研究背景
PRESTO是一项随机、3期、开放标签试验，纳入了PSA倍增时间≤9个月、常规影像学检查无远处转移的生化复发前列腺癌患者(NCT03009981)。患者以1∶1∶1的比例将随机分组，分别接受52周的单纯ADT、ADT+阿帕他胺(APA)或ADT+Apa+醋酸阿比特龙+泼尼松（AAP）的治疗，并根据PSA倍增时间(<3个月vs 3-9个月)进行分层（图3）。
图3. PRESTO研究设计
在ESMO 2022年提交的第一次计划期中分析中(中位随访21.5个月)，两个试验组与对照组相比均显著延长了生化无进展生存期(bPFS):ADT+APA组的中位bPFS为24.9个月，而ADT组为20.3个月(HR: 0.52, 95% CI: 0.35-0.77); ADT+APA+AAP组中位bPFS为26个月，而ADT组为20个月(HR: 0.48, 95% CI: 0.32-0.71)（图4）。
图4. 与单纯ADT相比，联合治疗延长了bPFS
研究方法
在对PRESTO试验进行的这项探索性分析中，研究者评估了治疗开始后3个月内PSAn与随后bPFS之间的关联。这项分析纳入了504例患者，分别被随机分配接受ADT单独治疗(n=167)、ADT+APA(n=168)或ADT+APA+AA(n=169)。463/504例患者可评估3个月时PSAn。所有三个治疗组中的PSAn<0.1 ng/mL、0.1-0.2 ng/mL和≥0.2 ng/ml的患者比例分别为86.3%、4.4%和9.3%。ADT组、ADT+APA组和ADT+APA+AAP组在治疗开始后的前3个月内达到PSAn <0.2 ng/ml的患者比例分别为79.8%、96.9%和95.0%。
研究结果
PSA降至最低值(TPN)的中位时间为2个月(IQR: 1.1-4.8个月)。TPN与随后的bPFS之间的相关性为-0.30(标准误=0.03，Kendall's tau对双变量删失进行修正)。与PSAn≤0.1 ng/ml的患者相比，治疗前3个月内未达到PSAn<0.2 ng/ml的患者后续bPFS显著短于PSAn≤0.1 ng/ml的患者 (从治疗开始后3个月开始，中位bPFS为13.9个月vs. 22.8个月，HR=5.60, 95% CI: 3.58-8.75, p < 0.0001)。治疗前3个月内PSAn在0.1-0.2 ng/ml和≤0.1 ng/ml的患者的bPFS也有显著差异(中位bPFS分别为17.4和22.8个月，HR=2.63, 95%CI: 1.49 - 4.63, p=0.0008)（图5）。
图5. 3个月时PSA最低值与bPFS的相关性
研究结论
Aggarwal博士得出结论，对于生化复发的前列腺癌，在ADT开始治疗后3个月内PSAn未达到<0.1 ng/ml与治疗结束后的bPFS时间较短相关。整合PSAn欠佳患者原发性前列腺癌组织和全血RNA的基因组谱的随访正在进行中，从而确定雄激素通路抑制剂相对耐药的潜在标志物。
转移性前列腺癌
Abs #5070: 评估PSA水平作为mHSPC患者总生存期的预后因素
研究背景
杜克大学医学中心的Susan Halabi博士讨论了在转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者中，将PSA水平作为总生存期的预后因素进行评估。之前的数据表明，单独ADT进行睾酮抑制（TS）治疗6 -7个月时PSA≤0.2 ng/ml是OS的预后因素。Halabi博士及其同事假设，在接受单独ADT的mHSPC患者中，7个月时PSA≤0.1 ng/ml是OS的更强的预后因素。STOPCAP M1协作组研究了这一假设。
研究方法
纳入了13项符合条件的比较不同治疗方案(mHSPC试验的对照组或研究组分别为ADT或ADT+多西他赛)随机试验的个体患者数据。在ADT开始后7个月进行界标生存分析。总生存期的计算方法如下:对于随机分组前开始ADT的患者，从初始ADT开始后7个月至死亡或最后一次随访日期;对于随机分组后开始ADT的患者，从随机分组后7个月至死亡或最后一次随访日期。选取ADT后4-7个月的PSA值，以PSA≤0.2、0.2-4、>4 ng/ml或PSA≤0.1、0.1-0.2、0.2-4、>4 ng/ml为cutoff值。利用比例风险模型探讨PSA水平在预测所有患者和参加多西紫杉醇试验的患者调整治疗的OS方面的预后意义。
研究结果
汇总了1994年至2012年13项试验中随机分配5,438例患者的个体患者数据。术后4-7个月时，PSA≤0.1和PSA≤0.2的患者比例分别为18.1%和26.1%。4-7个月时，与PSA >4相比，PSA≤0.1和PSA≤0.2的死亡风险比分别为0.26和0.27。在纳入多西他赛治疗的患者中，7个月时PSA≤0.1和PSA≤0.2与PSA>4相比的死亡风险比分别为0.35和0.34（图6-7）。
图6. 根据PSA水平绘制的OS Kaplan-Meier曲线
图7. PSA≤0.1和PSA≤0.2的患者以及多西他赛试验患者的中位OS
研究结论
Halabi博士在讨论PSA水平作为mHSPC患者总生存期预后因素的评估时总结了以下要点:对于接受弱ADT(仅睾酮抑制)治疗的mHSPC患者，7个月时PSAn≤0.1和PSAn≤0.2在未使用和使用多西他赛治疗的情况下具有相似的OS预后价值。
小结
许多既往和正在进行的研究表明PSA最低值（PSAn）和至PSA最低值的时间（TPN）是ADT治疗后前列腺癌进展和生存的重要预测因素。寻找前列腺癌以ADT治疗为基础联合治疗的预后标志物对于指导前列腺癌患者的个体化治疗和优化患者管理具有重大意义。同时，总生存（OS）一直以来是肿瘤的观察终点的金标准，但由于前列腺癌患者的生存时间普遍较长，获取OS的结果往往需要10年以上。因此，寻找替代OS的中间观察终点一直是研究的热点。
前期ICECaP协作组已提出无转移生存（MFS）可用来替代OS终点，但由于MFS终点的获取难度也较大，在今年ASCO大会上，ICECaP协作组探索发现PSAn＜0.1ng/ml，RT联合ADT后患者的OS、MFS以及疾病特异性生存都会更好，可以作为一个潜在的中间终点。PRESTO试验进行的这项探索性分析也指出，对于生化复发的PCa，在ADT开始治疗后3个月内PSAn未达到<0.1 ng/ml与治疗结束后的bPFS时间较短相关。而对于接受单纯ADT治疗的mHSPC患者，7个月时PSAn≤0.1和PSAn≤0.2在未使用和使用多西他赛治疗的情况下具有相似的OS预后价值。
但是需要注意的是，虽然PSAn和TPN对于PCa患者的ADT治疗预后有较好的预测作用，但是如果用PSAn和TPN等指标去指导患者的用药选择，或用药时长，其实还是存在一定风险的。ICECaP协作组的研究结果显示，即使PSAn<0.1ng/ml，仍有10%以上的患者会在5年内会发生转移甚至死亡。因此，PSA可以作为一个指导临床实践的参考指标，同时还需要结合睾酮、影像学结果等其他指标综合指导患者的治疗方案和全程管理。同样，目前PSAn还不足以作为替代性的观察终点。
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