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【医诺学院】曲美替尼治疗Ras/Raf/Mek通路上突变的颅外动静脉畸形获得明显临床效果

2022年05月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

范新东教授

医学博士；主任医师；博士生导师

上海交通大学医学院附属第九人民医院介入科主任医师；
上海交通大学医学院附属第九人民医院介入科血管畸形多学科联合治疗团队负责人；
国际血管联盟中国区副主席、脉管畸形专委会主席；
中国医师协会介入医师分会全委会委员；
中国医师协会神经介入医师分会委员；
中国抗癌协会妇儿介入分会副主任委员；
中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组委员；
中华介入放射学会外周血管学组秘书；
国际脉管病学会委员；
国际血管瘤脉管畸形学会（ISSVA）Active Member（最高级别会员）；
国家血管瘤脉管畸形学会（ISSVA）认证中国地区唯一多学科联合治疗团队负责人；
以第一负责人申请并完成国家自然基金三项，局级课题4项，
获得国家科技进步二等奖1项，
上海市临床医疗成果奖1项，
上海市临床科技一等奖1项
国内颅外动静脉畸形无水乙醇血管内治疗的国际首报，推动其成为一线治疗方案
国内颅外动静脉畸形曲美替尼口服药物治疗的首例报道，推动其去标签化应用

1.动静脉畸形

动静脉畸形（Arteriovenous malformation，AVM）是一种供血动脉与回流静脉之间由于缺乏正常毛细血管床所导致的动静脉直接沟通、众多微动静脉瘘形成的先天性高流速血管病变。动静脉畸形分为颅内动静脉畸形与颅外动静脉畸形，其发病率低，为0.07~0.25/1000¹。颅外动静脉畸形多发于颅面部，其静脉高压导致回流静脉不断进展增大，最终造成外观和功能破坏，且通常还会并发破溃。溃疡一旦发生，则经久不愈，继发日益加重的动脉性喷射性大出血。局部组织因动静脉畸形的“盗血”现象最终导致组织缺血，或器官、肢体的坏死，甚至可能因出血、感染、心功能衰竭等致死²（图1），给患者、家庭及社会带来沉重负担。

图1.png

图1：AVM临床表现（A）鼻唇部AVM外观毁损，溃疡经久不愈；（B）眼周AVM致左眼失明；（C）右面颊AVM导致右侧面部严重畸形；（D）左颞部AVM进行性增大、溃疡出血，且伴随心衰

动静脉畸形是血管瘤与脉管畸形领域最为凶险和难治的类型，美国外科学会将其列为外科的三十个未解决的“现代问题”（Current Problem）之一³。因此，探索治疗动静脉畸形的有效手段对解除患者痛苦、挽救患者生命、恢复正常的工作及生活具有重要意义。

2.动静脉畸形与Ras/Raf/Mek通路上突变

2017年，哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院医学团队发现颅外动静脉畸形与MAP2K1体细胞突变相关，由于内皮细胞的MAP2K1的突变导致其功能缺陷，从而引起颅外动静脉畸形产生，该研究发表在权威遗传学杂志——美国遗传学杂志（American Journal of Human Genetics）⁴；2018年，日内瓦大学医学院、加拿大多伦多总院以及贝勒医学院联合团队在新英格兰杂志（New England Journal of Medicine）上发表联合研究成果：颅内动静脉畸形存在KRAS的体细胞激活突变，KRAS介导的颅内血管内皮细胞突变导致MAPK-ERK通路的上调，进而导致颅内动静脉畸形的产生⁵。本团队在前期研究发现，颅外动静脉畸形并非单一的MAP2K1的突变，也存在KRAS、RASA1、EPHB4等Ras/Raf/MAPK（MEK）通路相关基因突变的存在^6-8。

2018年，血管瘤脉管畸形最权威的研究中心——波士顿儿童医院，提出在精准医学下血管瘤脉管畸形的诊治：从以往的临床-病理诊治至现在的遗传学框架，对于未来血管瘤脉管畸形的诊疗，将基于临床特征与分子病理生理学双重框架下进行⁹。在此框架下，由于KRAS基因以及MAP2K1基因的上下游的关系，近年来对动静脉畸形等高流速脉管畸形的研究一直聚焦于Ras/Raf/MAPK（MEK）信号通路^7,10,11，并且大家均提出一个共同的假设：即作为Ras/Raf/MAPK（MEK）通路下游的抑制剂——MEK抑制剂，属于双重特异性激酶抑制剂，通过抑制酪氨酸和苏氨酸2个调节位点的磷酸化，进而抑制下游的ERK的表达，产生生物学作用。MEK抑制剂，可能是未来治疗动静脉畸形的潜在的靶向用药。MEK抑制剂以上的生物学特性，已在体外模式动物斑马鱼动物模型上予以验证。

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图2 AVM与Ras/Raf/MEK（MAPK）通路之间的关系⁹ 以往文献以及本中心发现，AVM的突变基因不仅与Ras基因（KRAS）以及MEK基因（MAP2K1）相关，更与Ras/Raf/MEK（MAPK）通路上其他基因的改变造成Ras/Raf/MEK（MAPK）通路表达的上调相关

3.MEK抑制剂在动静脉畸形中的应用

基于以上理论，本团队率先在国内开展了MEK抑制剂（曲美替尼Tram）对复杂动静脉畸形的治疗，并予以亚洲首例报道¹²。发现在基因型明确的复杂动静脉畸形患者中，使用Tram可以有效抑制动静脉畸形病灶的增长、降低病灶中的血流速度、且减小溃疡面积。以下分享本中心使用Tram治疗2例复杂动静脉畸形患者案例。

病例1：不可手术背部巨大动静脉畸形患者使用 Tram 3月余，患者病灶减小，溃疡减小，截至发稿之时，患者仍旧持续治疗中

患者：32岁男性（图a-b）

主诉：背部有先天性肿块

自然病程：先天性肿块9岁开始生长，青春期后迅速发展

并发症：限制性肺病、生长不良、脊柱侧弯、出血和溃疡

影像学检查：从 T2 脊柱水平到 L1 的大节段性肿块伴有皮肤血管病变

诊断：动静脉畸形

既往病史：介入栓塞、手术切除和口服西罗莫司治疗

结果：病变进展性增长并伴有更多溃疡、更频繁的出血

a-c：患者在使用口服Tram前的病灶进展状况；d：患者背部病灶在数字减影DSA下的动静脉微瘘情况

考虑到潜在的基因型指导治疗，在征得患者同意后，我们对溃疡区域的皮肤组织进行了切口活检。二代基因测序显示患者基因型为KRAS（p.Gln61His）位点错义突变（f）。经本中心多学科联合研究团队讨论决定：予以患者口服Tram治疗（剂量：2mg/d，qd）。3月余随访，患者病灶明显减小（a.d,b.e），同时伴有面部痤疮皮疹（阿达帕林凝胶有效抑制）。

巨大动静脉畸形患者口服曲美替尼治疗前（a，b）后（d，e）效果对比；c：患者服药时皮疹情况；f：患者基因测序结果KRAS 突变(chr.12:25380275 T>G, p.Gln61His)

病例2：青春期快速增殖动静脉畸形患者，使用Tram 1年，结合介入栓塞与手术治疗，成功抑制病灶发展，截至发稿之时，患者仍旧Tram药物治疗中。

患者：22岁男性

主诉：左头颈部进行性搏动性肿块10余年

并发症：出血、溃疡、疼痛和畸形

影像学检查：头颈部高流量血管病变

诊断：先天性动静脉畸形

既往病史：无水乙醇、弹簧圈植入和手术切除的反复介入治疗

结果：病变仍在进展并可能失控（潜在）

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患者2017年开始，左耳部分动静脉畸形持续进展，多次介入栓塞治疗未能控制病灶进展，于2020年行左耳病灶切除术，2021年患者病灶继续加剧。

在充分征得患者本人及监护人同意后，本中心予以患者行病理活检后予以二代基因测序，患者病灶处突变基因型为KRAS（p.Gln61His）位点错义突变。

外用药预实验：予以MEK抑制剂外用（研磨后外用制剂），取自左面部病灶标号3处，外用药予以TID涂用。检测指标：超声探查病灶处血流信号+阻力系数。

患者外用药使用后，血流峰值明显减小，逐步增加，于2021年5月进入平台期。2021年5月底予以DSA探查，并行再次无水乙醇介入栓塞。

患者术后消肿期后予以口服Tram（2mg/d qd），每2周予以MRI增强复查，MRI结果显示病灶明显减小，患者于2021年8月行病灶切除术（f,g），移除癌巢以及弹簧圈植入物，2021年10月（口服Tram 5个月，术后2个月），患者病灶持续减小，未有复发。

a：tram治疗前，距离上一次介入栓塞治疗后3周；b：Tram治疗1个月；c：Tram治疗3个月；d：Tram治疗前MRI；e：Tram治疗3个月后MRI；f：手术切除AVM癌巢；g：移除病灶癌巢；h：术后2个月，口服tram 5个月

综上内容，Tram治疗Ras/Raf/Mek通路改变的颅外动静脉畸形均可获得明显临床获益，可为后续更大样本临床研究提供证据。

4. 团队介绍

上海第九人民医院（简称“上海九院”）介入治疗科，在范新东教授团队长期从事动静脉畸形等严重复杂脉管畸形的临床诊治与基础研究，具有深厚的理论基础与实践经验。自2003年06月范新东教授在国内首创使用采用无水乙醇作为栓塞剂治疗外周动静脉畸形以来，该临床中心每年实施约4000例无水乙醇栓塞治疗术，且在该项治疗中已取得的成绩居于世界领先水平。

上海九院介入治疗科作为全球入选ISSVA学会最高级别会员（Active Member）数量最多的团队（本团队共14人入选，中国入选22人），以及中国地区唯一认证注册的脉管畸形多学科（Multidisciplinary Teams）诊疗团队在本届ISSVA中积极参与，成为代表亚洲地区的领先团队。

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上海九院介入治疗科成为ISSVA认证的中国地区唯一多学科诊疗团队，

网络链接：https://www.issva.org/resources/multidisciplinary-teams#china

近日，国际血管瘤和脉管畸形研究学会2022年度脉管畸形最新前沿国际会议在加拿大温哥华举行。上海第九人民医院介入科主任范新东教授团队应邀线上参会。大会共计入选演讲论文97篇（亚洲入选8篇），壁报展示论文240篇（亚洲入选75篇），范新东教授团队以大会演讲论文4篇、壁报展示论文33篇的成绩，位列亚洲第一。