编译：阳明
来源：肿瘤资讯
乳腺癌中枢神经系统转移曾被认为是低概率事件。随着治疗策略的进步，颅外疾病得到更好控制，生存期延长，注定增加了脑转移的发生率。Her2阳性型和三阴性乳腺癌是发生中枢神经系统转移的高危亚型。脑转移发生以后，分子亚型对预后也有重要影响。伴有神经系统症状的多发脑转移患者，姑息治疗联合或不联合全脑放疗（whole brain radiation therapy， WBRT）是多学科治疗模式的首选治疗方案。一般情况好，脑转移灶在1-3个患者应考虑接受外科手术。不可手术的有4-5个脑转移灶并且直径小于3cm的患者应接受立体定向放射治疗。系统治疗的价值是有争议的。早期数据显示系统治疗可以提高WBRT治疗后乳腺癌脑转移患者的生存期。对于Her2阳性乳腺癌，一些回顾性的研究以及析因性分析显示曲妥珠联合或序贯其他抗Her2药物（例如帕妥珠单抗，拉帕替尼和TDM-1）可以改善Her2阳性型脑转移患者的无疾病进展生存期。目前为止，尚无针对luminal型和三阴性性乳腺癌脑转移的新策略。
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背景
乳腺癌在所有肿瘤中脑转移发生率居第二位。根据CEREBEL实验显示，转移性乳腺癌无症状患者中约有20%可以通过筛查手段被检查出脑转移。而文献报道乳腺癌脑转移发生率为10%-16%。这种低估可能是由于在临床实践中脑转移多在有症状时才被发现。
影响脑转移发生最重要的两个因素是诊断时乳腺癌的分期和分子亚型。早期乳腺癌脑转移的发生率仅有2.5%，而局部晚期乳腺癌和四期乳腺癌分别为7.6%和13.4%。Her2阳性型脑转移发生率最高，其次是三阴性，Luminal B和Luminal A型。年轻女性，高增殖率，激素受体（Hormone Receptor）阴性和/或Her2受体阳性的患者，脑转移发生率最高。
乳腺癌中枢神经系统转移的发病机理
乳腺癌脑转移的发生机制并不明确，几个重要的步骤包括细胞迁移，血液播散，逸出和转移性生长。介导细胞之间、细胞与基质之间相互作用最重要的因子是解聚素和基质金属蛋白酶区域相关蛋白8（metalloproteinase domain-containing protein，ADAM8）和整合素β1。ADAM8是一个介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用的蛋白酶，同时也可以介导配体和受体之间的解聚。该分子在乳腺癌中呈高表达状态，尤其在三阴性乳腺癌中，与转移灶生长和预后不良密切相关。研究显示超过60%的转移性乳腺癌患者ADAM8阳性。β1整合素是胶质瘤浸润潜在的介导分子，通过促进不同的酪氨酸激酶受体间的分子转导起到了促进作用。细胞-基质相互作用对肿瘤细胞跨过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）至关重要，整合素可通过此机制发挥作用。
BBB是肿瘤细胞进入颅内最重要的屏障。环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX2）在内皮细胞的表达，可以促进乳腺癌金属蛋白酶的表达，增加肿瘤细胞跨过血脑屏障的能力。内皮细胞和乳腺癌细胞的相互作用受到多种因素的影响。 例如，晶体蛋白αB伴随分子可以增加乳腺癌细胞对微血管内皮细胞的黏附能力。动物实验显示，COX-2，EGFR配体HBEGF和α2,6-唾液酸转移酶ST6GALNAC5可以增加肿瘤细胞从血管逸出的能力。
一旦肿瘤细胞穿透血脑屏障，转移形成的另外一个关键的步骤是诱导新生血管的形成以便得到足够的氧气和营养支持。脑转移灶是高度血管化的，VEGF驱动的血管生长是中枢神经系统病灶的常见特点。VEGF介导了内皮细胞之间的相互作用，增加了通透性，血管扩张和新生血管的形成。，抗VEGF治疗在脑转移试验模型中显示增加了BBB的通透性。上述研究中均显示出ADAM8可以通过β1整合素的激活促进内皮细胞之间的转移，以及通过促进VEGF的释放增加新生血管的形成。
一旦跨过血脑屏障，乳腺癌细胞就被激活的星形胶质细胞包围。同时星形胶质细胞会上调血纤维蛋白溶酶表达，进而促进死亡信号分子如Fas配体的旁分泌。乳腺癌细胞反应性的表达抗血纤维蛋白酶活化因子，例如神经源性丝蛋白酶抑制剂以及丝蛋白酶抑制剂B2来对抗星形胶质细胞的活化。试验显示，和脑组织共同培养的乳腺癌细胞可以表达多种脑特异基因，尤其是乳腺癌存活基因。
有研究显示葡萄糖调节蛋白95（glucose-regulated protein 94，GRP94）纤维母细胞生长介导因子14（FN14），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF），受体相关因子2（receptor-associated factor2，TRAF2）和Her2分子和脑转移的发生密切相关（P＜0.001）.脑转移最强烈的预测因子是Her2，阳性似然比为6.7（P＜0.0001），其次分别是FN14，GRP94，TRAF2，阳性似然比分别为3.01（P=0.001）,1.89（P=0.001）,1.67（P=0.055）。
乳腺癌脑转移的预后
评估患者一般情况多采用KPS评分或ECOG评分。对脑转移患者预后多采用RPA和GPA评分。RTOG脑转移独立递归分级指数（recursive partitioning analysis，RPA），结合KPS，年龄和病变累积范围（table1）。以及预后评估系统（graded prognostic assessment，GPA），结合了年龄，KPS，脑转移的数量，以及是否同时存在颅外转移灶。
表1：RTOG脑转移独立递归分级指数
在2012年制定的乳腺癌特异性的预后评估系统中，将分子分型也纳入了预后因素之中。乳腺癌特异GPA评分在0-1.0，1.5-2.0，2.5-3.0,3.5-4.0的患者中位生存期分别约为3.4个月， 7.7个月，15.1和25.3个月。2015年在此基础上又加入了脑转移灶数量（table2）。分析显示，未加入脑转移灶数量预测因子和加入之后的GPA评分系统，对1552例新诊断的脑转移患者量表评估生存期和实际生存期的一致性指数分别为0.78（95%CI 0.77-0.80）和0.84（95%CI 0.83-0.85），P＜0.001。
表2
局部区域治疗
脑转移治疗需要多学科合作（figure1）。数据显示诊断脑转移之后不接受任何治疗的生存期约为1个月，类固醇的支持治疗可以将生存期提高到2-3个月。
图1：脑转移治疗多学科合作
全脑放疗
放疗的目的在于缓解中枢神经系统症状及延长生存。
对有症状的脑转移患者的姑息治疗，首次文献报道显示63%的患者可以得到症状的缓解，这也奠定了全脑放疗在脑转移治疗中作为标准治疗方案的地位。
由于晚期毒性及技术进步带来的放疗精确性的提高使WBRT的应用降低。但对预后相对较差，广发脑转移，一般状态差和伴有不可控全身系统疾病患者仍应考虑WBRT。
WBRT后的中位生存期约为4-6个月，临床缓解率50%-75%。
常用分割方案是30Gy/10F，2周内给完。该分割方案来自RTOG一项临床三期试验，更激进的分割方案未显示出耐受性和预后的获益。RTOG同时开展了一系列治疗方案的探索，包括分割剂量，剂量爬坡，以及放疗增敏剂的应用，但是没有证据支持比标准全脑放疗更有效或毒性更低的替代分割治疗方案。但是，对颅内病灶进展迅速，预估生存期较短的患者可以给予大分割剂量，如20Gy/5F。
WBRT急性毒性反应包括疲劳，脱发，皮肤反应，恶心，呕吐，头痛和食欲降低，多为轻度且一般为自限性。脑水肿是常见的并发症，对类固醇治疗敏感。
长期并发症为治疗90天后发生的并发症，一般呈非自限性，且常后果较严重。远期并发症的发生风险和总放疗剂量，分割次数，病人年龄，病变范围，中枢系统病变损伤程度有关。远期并发症包括放疗性坏死，神经内分泌功能失调，脑血管疾病和脑白质病变，进而导致神经认知功能的损害和痴呆。
外科切除
预后良好，RPA评分为1级，以及部分RPA评分2级的患者，具有1个脑转移灶或寡转移灶的患者应评估接受外科手术的可能性，积极治疗可达到对中枢病变的长期控制。
单个较大脑转移灶且病变位于外科可切除区域的患者而言，迅速控制症状的最佳治疗手段。
部分寡转移患者：尤其是以某个病灶为主，导致症状的病灶处于外科可切除范围内。
并发症包括术后神经系统病变加重，感染，颅内出血和围手术期休克。
目前有3个临床试验有关WBRT加手术对比WBRT单独治疗单个脑转移病灶的治疗效果，结果显示联合治疗方案可以带来生存获益。
Patchell等将48例将单个脑转移病灶患者随机分配到外科手术序贯全脑放疗（36Gy/20F）和仅全脑放疗组。该实验中，接受外科手术的患者显示出局部复发的获益（20% vs 52%，P=0.02），总生存的获益（40周 vs 15周，P=0.01）以及生活质量的提高（QoL；38周 vs 8周，P=0.005），但并未显示出远隔脑转移控制的获益（20% vs 13%，P=0.52）。
另一个临床实验也证实了外科手术联合全脑放疗可以带来生存期的获益（10个月 vs 6 个月，P=0.04），但仅在疾病稳定的患者显示出获益。
Mintz等的研究却并未显示生存期的获益（5.6个月 vs 6.3个月），阴性的结果可能是由于入组了部分一般情况较差，且同时伴有颅外转移灶的患者。
最近一项回顾性分析研究显示对于单个脑转移灶或寡转移灶患者，外科切除在有适应症的患者中是有效的。简易精神状态评分高，全身转移灶少，术后全身治疗都显示出对生存的获益。激素受体状态，Her2状态和分子亚型并未显示出对生存的影响。
辅助性全脑放疗
术后应用WBRT的原因是降低复发率，清除术后残留肿瘤细胞，及预防脑内其他部位转移灶。术后WBRT对OS的影响并不明确。随机临床对照试验显示术后全脑放疗可以带来颅内局部区域复发获益，但无证据显示OS获益。
对单个脑转移灶，外科手术联合WBRT优于仅WBRT。Patchell等比较了对单个脑转移灶患者采用两种不同治疗方式的疗效，研究显示术后辅助全脑放疗（50.4Gy/28F）相比单纯放疗可以获得局部和区域控制的获益（46%及70% vs 10%及18%），OS无差别。
欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的一项大型临床三期试验，纳入359例1-3个脑转移患者，随机分配到手术/SRS 加 WBRT以及手术/SRS组，结果显示辅助WBRT并未显示出生活独立和OS的较大获益，而仅降低了颅内局部复发以及神经系统导致的死亡。虽缺乏共识，但术后WBRT仍应用于临床，尽管未显示生存获益，且会带来潜在远期毒性。
受累野放疗（involved field radiotherapy，IFRT）是一种尽可能减少非累积区域受照剂量的放疗方式，仅照射术后的瘤床区域，限制了WBRT的近期毒性和远期毒性。
在Connolly等的一篇回顾性研究中，33例单发脑转移灶（30%的为乳腺癌）术后接受了IFRT（40.5/15F），中位随访时间16个月，显示术后IFRT可获得85%的局部控制率，表明IFRT是WBRT的替代治疗方式之一。12个月和24个月的局部控制率分别为90.3%和85.8%，OS分别为65.6%和61.5%。整体而言，15%的患者局部复发发生在术后残腔周围，39%在颅内新发部位。
立体定向放疗手术
立体定向放疗手术（stereotactic radio-surgery，SRS ）是一种非外科的放疗手段，可以给予靶区单次或多次高剂量的精准打击，允许在靶区内给予最大的可能治疗剂量，而靶区周围的正常组织的剂量降到最低，从而减少了放疗的潜在并发症发生的可能性。
3种射线可供选择，直线加速器产生的高剂量X射线，γ射线和加速粒子如回旋加速器产生的质子。
适应症:外科不可切除，位于功能区或较深位置的转移灶，以及多发转移灶。外科不可切除的转移灶的数量最多在4-5个，病灶直径＜3cm，且不伴有症状。
优势:住院时间较短，出血和感染风险低，并发症风险低，无需全身麻醉，禁忌症较少。
观察性研究显示SRS可达到和手术相当的治疗效果，联合WBRT局控在80%-90%。目前尚缺乏直接对比SRS（加或不加WBRT）对比手术的前瞻研究，如何选择基于病变的大小，外科切除的可行性，症状和患者的功能状态。对于较大的病变，外科可迅速解压。随着转移灶体积的增大，SRS的中枢神经毒性和局部复发都会增加。
RTOG关于WBRT之后给予SRS加量是否可以获益的随机对照试验中，333例有1-3个转移灶（转移灶最大径4cm）的患者被随机分配到WBRT（37.5Gy/15F）联合或不联合SRS(15-24Gy)，结果显示，SRS在第一年可以带来更好的治疗区的控制（82% vs 71%,P=0.01）。联合SRS与否，整体OS无获益，单个脑转移灶患者有获益（4.9 vs 6.5，P=0.04）。，联合SRS显著提高或保持了6个月时的KPS评分，减少了类固醇的使用，但也增加了急性和远期3到4级的毒性反应。因此，对单个脑转移灶接受WBRT的患者，联合SRS可以考虑作为标准治疗。为了避免WBRT对神经认知功能的损伤，很多研究探索了SRS之后是否可以豁免WBRT，研究显示，即便不能带来生存的获益，在确定性的SRS治疗之后增加WBRT可以改善局部区域控制。
系统治疗
存在争议。截止目前，尚无监管批准系统治疗方案。但初期研显示，乳腺癌脑转移WBRT之后的化疗和靶向治疗可带来生存获益。
Her2阳性型乳腺癌
回顾性研究显示曲妥珠单抗可带来生存获益。但获益来自于对药物对颅外转移灶的控制而非对颅内疾病的控制。截止目前，尚无指南明确对Her2阳性乳腺癌脑转移的系统治疗方案。
既往化疗联合曲妥珠单抗被认为是Her2阳性乳腺癌的标准治疗方案。报道显示在辅助治疗方案中采用曲妥珠单抗的患者更容易发生中枢神经系统转移，可能是由于药物带来了生存期的延长，耐药的启动，以及曲妥珠单抗大分子（185 kDa）的特性对BBB较差的穿透力导致的。WBRT可以改善BBB的通透性，因此在WBRT之后，曲妥珠单抗仍可以穿透BBB。研究显示，接受WBRT的患者脑脊液中的曲妥珠单抗的浓度要高于未接受WBRT的患者。
CLEOPATRA研究显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛相比曲妥珠单抗+多西他赛显著延长了首发转移诊断到中枢神经系统转移发生的中位时间（15月 vs 11.9月，HR 0.58，P=0.0049）。
2012年ASCO专家共识：推荐对Her2阳性型乳腺癌中枢神经系统转移的患者，采用合适的局部区域和系统治疗。对Her2阳性乳腺癌患者应降低接受MRI检查的门槛，因为该类型的乳腺癌脑转移发生率较高。
两项临床I期试验在评估最佳剂量以及颅内曲妥珠单抗的安全和有效剂量（NCT01373710，NCT01325207）。
拉帕替尼（可穿透BBB的酪氨酸激酶抑制剂，同时靶向作用于EGFR和Her2）在正常脑组织中的浓度为血浆浓度的1.3%-2.8%，脑转移灶中的浓度可达血浆浓度的26%。外科切除转移灶前使用拉帕替尼，脑组织中浓度是血清中浓度的10倍之高。
Gori等发现有2例接受拉帕替尼治疗的患者脑脊液中的药物浓度较低，说明脑脊液中的药物浓度并不能代表脑组织中的药物浓度。
越来越多的证据显示，曲妥珠单抗和拉帕替尼无论联合还是序贯应用都可显著延长生存期。接受以曲妥珠单抗为基础的治疗方案序贯拉帕替尼联合卡培他滨的患者相比较仅接受曲妥珠单抗为基础的治疗方案的患者，生存期可延长10，个月（27.9月 vs 16.7月，P=0.01）。两项回顾性分析中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼（联合或不联合化疗）相比仅曲妥珠单抗治疗可以明显改善生存（HR=0.279，P=0.012）。拉帕替尼联合卡培他滨相比卡培他滨单药可以更有效的降低颅内转移作为首发转移灶的发生率（6% vs 2%，P=0.045）。在LANDSCAPE试验中也可以看到该联合方案的获益，该试验中未接受过任何治疗的脑转移患者在WBRT之前接受拉帕替尼联合卡培他滨，神经系统病变缓解率达66%，并且1年生存率超过70%。
EMILIA试验显示TDM-1相比拉帕替尼联合卡培他滨可以延长脑转移患者的生存期（26.8个月 vs 12.9个月）。以上研究支持在Her2阳性乳腺癌脑转移患者中应用拉帕替尼联合卡培他滨和TDM-1单药治疗方案。
来那替尼（Neratinib）是EGFR和Her2的不可逆抑制剂，目前有临床研究正在探索其在乳腺癌进展期脑转移患者中单药或联合卡培他滨的治疗价值（NCT01494662）。2014ASCO摘要示缓解率仅有7.5%，但仍有控制作用。
阿法替尼（Afatinib）是pan-Her受体的不可逆抑制剂，一项临床二期试验中无生存获益。
综上，WBRT之后应用化疗和抗Her2的联合治疗方案为较优的治疗方案。
三阴性乳腺癌
系统治疗在早期和晚期三阴性乳腺癌的治疗中都扮有非常重要的角色。由于BBB的存在化疗药物达到脑组织中的剂量有限。动物实验显示，进行脑组织定位后药物穿透能力比正常脑组织更好，而且86%的转移灶中的放射性核素标记的紫杉醇高于正常组织的50倍，尽管只有10%穿透力最高的病变显示出对紫杉醇的客观缓解。
超声、放疗和脑组织特异载体来破坏BBB，增加BBB的穿透力。
ANG1005是一种将紫杉醇结合到angio-pep2载体上的新药物，angio-pep2载体被认为可以促进药物穿透BBB。在一项临床二期试验总，初始剂量采用650mg/㎡，后因为较高的毒性反应降到550mg/㎡，中期疗效分析显示中枢神经系统客观缓解率为30%。
表3：联合化疗客观缓解率
替莫唑胺（BBB穿透力好）单药和联合长春瑞滨都未显示出对脑转移疗效，仅在联合顺铂时有部分疗效。
一项非仅针对三阴性乳腺癌患者的临床II期试验显示，传统方案CMF，FAC和以卡铂为基础的化疗方案应考虑为从未接受过任何治疗的乳腺癌脑转移患者的治疗选择。
表4：抗血管治疗的两项前瞻性研究
舒尼替尼和索拉非尼（均为多种激酶的小分子抑制剂），索拉非尼在转移性肾癌的中枢神经系统累及中显示具有一定的疗效，但是目前尚无证据显示两种药物对乳腺癌脑转移患者有效。
Luminal 型乳腺癌
luminal型乳腺癌发生中枢神经系统转移是一个相对低概率的事件，且发生的时间相对较晚，中枢转移发生的中位时间为55个月。研究显示转移性luminal型的患者相比三阴性的中位生存时间较长（72.7个月 vs 39.6个月，P＜0.01），尽管在诊断脑转移之后的生存期差别只有3个月（10.0个月 vs 7.6个月，P＜0.01）。
数据显示他莫西芬和醋酸甲地孕酮对luminal型乳腺癌脑转移有肯定的治疗效果，回顾性分析显示，系统治疗可以延长luminal型乳腺癌脑转移患者的OS（14.3个月，WBRT后采用化疗联合或不联合内分泌治疗 vs 7.1个月，WBRT后不采用化疗，P=0.003）。他莫西芬在脑转移灶和脑组织中的浓度为血浆浓度的46倍。来曲唑和阿那曲唑也对颅内病灶有控制作用。
姑息治疗
转移灶生长对周围正常脑组织的挤压以及颅内压的升高是导致症状的主要原因。类固醇是控制颅内高压的常用药物，可稳定BBB和脑血流量。
推荐地塞米松治疗有症状的脑转移患者，起始剂量为每天4到8mg，症状严重者16mg或以上。对于症状严重急需降低颅内压的患者也推荐使用渗透剂例如20%浓度以上甘露醇。甘露醇的最佳应用剂量并不明确。
癫痫发作也是常见表现，症状性癫痫发作需尽早使用抗痉挛药物。药物的选择是一个很大挑战，因为肿瘤导致的癫痫发作往往对药物治疗不敏感。新一代药物如拉科酰胺和左乙拉西坦，有良好的安全性，药物之间的相互影响也较小。尤其是左乙拉西坦可以将癫痫控制率从48%提高到88%。对于既往没有癫痫发作病史的患者，预防性应用抗痉挛药物未显示出临床疗效。
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