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KEYNOTE-177 III期研究的总生存分析：帕博利珠单抗vs.化疗谁与争锋？

2022年04月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为FDA与EMA获批依据的经典研究，KEYNOTE-177 III期研究助力帕博利珠单抗一线治疗微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者的方案写入指南。

今年4月12日，Lancet Oncology发表了KEYNOTE-177 III期研究的最终分析结果，在总生存期方面是否会带来支持性数据？【肿瘤资讯】带您一起细细品味！

背景

在既往未接受过治疗的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者中对比帕博利珠单抗与标准化疗的随机化、3期KEYNOTE-177研究的初始数据显示，帕博利珠单抗作为一线治疗改善了无进展生存期，并改善了健康相关生活质量(QOL)。基于以上数据，美国食品药品监督管理局（FDA；2020年6月）和欧洲药品管理局（EMA；2021年1月）均批准帕博利珠单抗在微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型转移性结直肠癌患者的一线治疗。目前的指南推荐亦仅限于高微卫星不稳定或错配修复缺陷状态患者。该方案尚未在错配修复熟练或微卫星稳定的转移性结直肠癌患者中显示具有临床疗效的确切证据。

众所周知，KEYNOTE-177研究是第一项在一线治疗中显示PD-1阻断在微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者中临床获益的随机研究。在此，研究者完善了KEYNOTE-177 研究的最终总体生存分析。

方法

这项随机、开放标签的3期研究在23个国家的193个学术医疗中心和医院进行。研究者招募了年龄至少为18岁、东部肿瘤协作组体能状态为0或1的患者，这些患者被诊断为既往未经治疗的微卫星不稳定性高或错配修复缺陷转移性结直肠癌。将患者以四人一组随机分配 (1:1)，每 3周静脉注射帕博利珠单抗单抗200 mg，或研究者选择静脉注射mFOLFOX6（奥沙利铂 85 mg/m 2第 1 天, 亚叶酸 400 mg/m 2在第1天，和氟尿嘧啶 400 mg/m 2第 1 天推注，然后在第 1-2 天连续输注2 天，每天1200 mg/m 2）或静脉注射FOLFIRI（第1天伊立替康 180 mg/m 2，第 1 天 400 mg/m 2亚叶酸，氟尿嘧啶 400 mg/m 2在第 1 天，然后在第 1-2 天连续输注2 天，每天1200 mg/m 2 ），每 2 周一次，每 2 周静脉注射贝伐珠单抗5mg/kg，每 2 周一次或每周静脉注射西妥昔单抗（首剂 400 mg/m 2，然后250 mg/m 2每次后续剂量）。接受化疗的患者在进展后可以转用帕博利珠单抗长达35个治疗周期。共同主要终点是意向治疗人群的总生存期和无进展生存期，见图1。

图1.试验设计

结果

在2016年2月11日至2018年2月19日期间，入组了852名患者，其中307名 (36%)被随机分配接受帕博利珠单抗 (n=153) 或化疗 (n=154)。93名 (60%)患者从化疗过渡到抗 PD-1或抗PD-L1治疗（56名患者接受研究中的帕博利珠单抗治疗，37 名患者接受研究外治疗）。

在最终分析中（中位随访 44·5个月 [IQR 39·7–49·8]），帕博利珠单抗组未达到中位总生存期（NR；95% CI 49·2–NR），而化疗组的中位总生存期为36·7个月 (27·6–NR)（风险比 [HR] 0·74；95% CI 0·53–1·03；p=0·036）。由于未达到统计显著性所需的预设α=0·025，因此未证明帕博利珠单抗与化疗在总生存期方面的优势，见图2、图3。

图2.总生存期的Kaplan曲线评估

图3.关键性亚组的总生存期分析

在这次更新的结果分析中，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为16·5个月（95% CI 5·4-38·1），而化疗组为8·2个月（6·1-10·2）（HR 0·59 , 95% CI 0·45–0·79)。帕博利珠单抗组的153名患者中有33名（22%）发生≥3级治疗相关不良事件，而化疗组的143 名患者中有95名（66%）发生。帕博利珠单抗治疗相关3级及以上常见不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高、结肠炎、腹泻、衰弱（3名，2%)；化疗导致的中性粒细胞计数减少（24名，17%）、中性粒细胞减少症 (22名，15%)、腹泻 (14名，10%) 和衰弱（13名，9%）。帕博利珠单抗组有25 例（16%）患者和化疗组 41 例（29%）患者发生了治疗相关严重不良事件。未见帕博利珠单抗相关死亡；1 例归因于化疗的肠穿孔死亡。

表1.治疗患者不良事件

结论

本次更新的分析中，与化疗相比，帕博利珠单抗继续显示出持久的抗肿瘤活性和更少的治疗相关不良事件。但遗憾的是，两个治疗组之间的总生存期没有显著差异。这些发现支持帕博利珠单抗作为微卫星不稳定性高或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者的有效一线治疗。

参考文献

Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study [published online ahead of print, 2022 Apr 12]. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045(22)00197-8.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree