上世纪 90 年代，当医学界刚刚认识到胃肠道间质瘤（GIST）这种特别病理类型的肉瘤的时候，由于缺乏有效治疗手段，进展期患者的预后很差。 GIST 的第一个，也是最常见的驱动变异 —— KIT 变异的发现，以及随后第一个 KIT 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）伊马替尼的临床应用，在这个领域掀起了治疗革命。通过分子诊断，目前我们能够在 99% 的GIST 患者中发现驱动变异，并且已经开发了针对性药物治疗大部分分子亚型的患者。
目前，FDA 已经批准了 7 种药物应用于进展期 GIST 患者的治疗，包括伊马替尼（imatinib），舒尼替尼（sunitinib）, 瑞戈非尼（regorafenib）, 瑞普替尼（ripretinib）, 阿伐替尼 (avapritinib), 拉罗替尼(larotrectinib)和恩曲替尼 (entrectinib)。这些药物均属于酪氨酸激酶抑制剂。虽然现有药物对于部分亚型的 GIST 患者治疗取得了非常好的效果，但仍然有相当的局限性，临床亟待发展新的治疗手段。
本文从 GIST 的分子分型、治疗发展历史、治疗局限和可能的新型治疗策略等方面进行回顾、总结和预测，以飨读者。
GIST分子变异类型
胃肠道间质瘤是一种常见的肉瘤，全球范围内年发病率约 6-22 例/百万人，美国年新发病例约为 3000-6000例。GIST 可发生于消化道的各个部位，最常见的为胃 （60-65%）和小肠 （20-35%）。99% 的 GIST 具有已知的驱动变异，其中 95% 的变异属于以下3类：KIT 激活变异，血小板衍生生长因子受体alpha（PDGFRA）激活变异和琥珀酸脱氢酶（SDH）失能变异。
1998年，发现 GIST 的第一个驱动变异：KIT变异，在约 70% 的 GIST 中存在。突变集中在膜-近端细胞外结构域（涉及外显子8、9），细胞内近膜区（由外显子11编码），和激酶结构域（外显子13 或 17）。通过破坏RTK的自身抑制区域，导致构成性、配体非依赖性激酶激活。最常见的原发性变异位于细胞内近膜结构域（外显子11），约占所有 GIST 变异的 60%，可以发生在从食道到直肠的消化道全长，胃近端 GIST 更几乎都是外显子11突变。这种突变对 TKI 伊马替尼治疗敏感。第二常见的原发性变异位于膜-近端细胞外结构域（外显子9），约占所有 GIST 的9-10%，主要集中在小肠、大肠和直肠。原发性变异很少位于外显子8，13，17，占所有 GIST 的 1% 不到。
PDGFRA 变异约占 GIST 的15%，大部分发生在胃部或大网膜，发生在小肠或肠系膜的罕见。它是酪氨酸激酶的一种，与 KIT同源。无论从结构上看，还是功能上看，PDGFRA 与 KIT 都非常相似，但是这两种变异的临床治疗方案有很大差异。PDGFRA 变异可以使点突变，也可以是插入/缺失突变。PDGFRA 跨膜区的突变（外显子12编码）罕见，仅占1-2%，而最常见的原发性 PDGFRA 突变位于激酶结构域激活环，为 D842V 点突变（由外显子18编码），约占所有原发性GIST 的9-10%，而近膜区的变异（由外显子12编码）并不常见，仅占 1-2%。值得注意的是，PDGFRA D842V突变与 KIT 外显子17 D816V 突变同源。D816V突变在大部分肥大细胞增多症患者中能够找到，但并没有可靠的数据表明这是 GIST 患者的原发性突变。其他 PDGFRA 变异包括外显子 18 上的各种点突变、插入/缺失突变（约占 5%）和外显子14 编码的 ATP结合口袋变异（约占1%），这一变异，与 KIT 外显子 13 的变异同源。既往，进展期 PDGFRA 变异 GIST 患者的预后较差，因为 PDGFRA D842V 突变 GIST 对伊马替尼和其他II型 PDGFRA/KIT TKI药物治疗高度抵抗。阿伐替尼是一种 I 型 PDGFRA/KIT TKI，它的研发成功，使很多 PDGFRA D842V 变异 GIST患者的预后得以改善。
SDH 缺失是第三大类 GIST 变异，约占所有 GIST 的 9%。与其他 GIST 相比，这种肿瘤的临床和病理学特征有很大不同。它大多发生在年轻人，往往在胃部（尤其是胃远端），细胞形态一般为上皮样而非常见的梭形细胞，并且淋巴结转移常见。不同来源的数据提示，82-100% 的 SDH 缺失 GIST 存在 SDH的 4个亚单位（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）之一的编码基因胚系病理性突变。这4个亚单位基因是传统的肿瘤抑制基因，其中任何一个亚单位失能变异都会导致整个复合体的失能和降解，从而导致免疫组化方式可检测到的 SDHB 表达缺失。这是SDH缺失的临床诊断标志。GIST 相关的大部分 SDH 变异发生在 SDHA。另有一小部分 SDH 缺失 GIST （约占所有 GIST 的0.5%）通过 SDHC 启动子过度甲基化导致 SDHC 表达缺失和 SDH 失去功能。大多数 SDH 缺失 GIST 临床表现温和，患者可以存活几十年，也有少数侵袭性较强，疾病进展快。SDH 缺失 GIST 暂无 FDA 批准的治疗药物。
除了 KIT，PDGRRA 和 SDH，还有一些比较罕见的肿瘤驱动分子。神经纤维瘤蛋白 （NF1）缺失约占 2%，BRAF V600E 激活变异约占 0.8%。这些亚型的 GIST 几乎都位于小肠，MEK-ERK 信号传导途径过度激活。采用 BRAF 抑制剂能够有效治疗 BRAF V600E 变异的 GIST 患者。基于 BRAF 变异黑色素瘤的治疗经验，我们猜测，联合 MEK 抑制剂和 BRAF 抑制剂治疗 BRAF 变异的 GIST 患者，可能效果更佳。NF1 缺失 GIST 的发生机制和经典 I 型神经纤维瘤病类似，在胚系 NF1 等位基因变异的基础上发生体系等位基因缺失或失活，或体系纯合/双等位基因，或半合子 NF1 失能。一般来说这些患者伴发隐匿性 I 型神经纤维细胞瘤；而 I 型神经纤维瘤患者中，大约 5-10% 发生恶性 GIST，另有 33% 的患者在尸检时发现一个或多个隐匿性 GIST。神经纤维瘤相关 GIST 的发生时间，比散发GIST 大约早 10年，而且病人体内往往存在多个隐匿性原发性 GIST。幸运的是，这些多发 GIST 往往生物学行为温和，因此相比于手术根治，更加建议临床随访。目前尚无针对 NF1 变异 GIST 的有效治疗。2020年，MEK 抑制剂司美替尼（selumetinib）被批准用于治疗有症状的，不可手术切除的丛状 I 型神经纤维瘤儿童患者。目前这一药物正在进行 II 期临床研究，评估在 NF1 变异 GIST 患者中的疗效（NCT03109301）。值得注意的是，一些 NF1 变异 GIST 也表达 KIT 变异，这可能是一种继发性变异，因为KIT 变异仅存在于部分，而非所有癌细胞中。
最近，发现涉及 NTRK3 或 FGFR1的基因融合蛋白驱动了大约 1% 的 GIST，这些肿瘤一般位于小肠或直肠。融合模式和性质（包括 ETV6-NTRK3 和 FGFR1-TACC1）和其他人类癌症很相似，导致 RTK 通路合成信号。
KRAS 或 PIK3CA 变异分别各占 GIST 的不到1%。有些带有 KRAS 或 PIK3CA 变异的 GIST也带有 KIT 变异。一般认为这些肿瘤的 KIT 变异是原发性的，而KRAS 或 PIK3CA 变异是肿瘤应对 KIT 抑制剂而产生的继发性变异。这一观察提示，变异的 KIT 下游的 RAS 或 PI3K 激活可以带给肿瘤细胞增殖优势。
最后，基因加倍导致的FGF4 过表达也有可能导致一些罕见的，无法找到驱动变异的 GIST，但是这一观点需要更多验证。
细胞起源
大多数GIST 起源于 Cajal 间质细胞 （ICCs）。这些细胞位于消化道管壁中，起到胃肠道蠕动起搏器的作用。现在已经发现了至少4种 ICC 细胞，包括肠肌 ICC （myenteric ICCs, ICC-MY），肌内 ICC （intramuscular ICCs, ICC-IM），黏膜下丛 ICC（submucosal plexus ICCs, ICC-SMP）和深部粘膜丛 ICC（deep mucosal plexus, ICC-DMP）。这些 ICC 细胞的分布在胃肠道内并不均匀。例如，胃部只有 ICC-MY 和 ICC-IM，大肠含有 ICC-MY、ICC-IM 和 ICC-SMP，而小肠中缺乏 ICC-IM 和 ICC-SMP，但含有 ICC-MY 和 ICC-DMP。这4种 ICC 细胞均表达 KIT，但只有 ICC-MY 和 ICC-IM 会发生 KIT 突变。
另外一些细胞类型可能是特定 GIST 的起源细胞。Telocyte 在2005年被发现。这是一种类似 ICC 细胞的细胞类型，CD34+ PDGFRA+。正如胚系 KIT变异的患者体内存在 ICC 细胞增生一样，胚系 PDGFRA 变异家族中观察到 telocyte 增生。这些观察提示，telocyte 可能是 PDGFRA 变异 GIST的细胞起源。目前尚不清楚变异的 ICC 是否能导致 PDGFRA 变异 GIST。在 BRAF 变异 GIST 的各种动物模型中发现，ICC 或者平滑肌细胞来源的某种细胞或为肿瘤起源。目前尚不知道 SDH 缺失 GIST 的细胞起源。
不同细胞起源可能是不同分子亚型 GIST 位于特定消化道部位的原因。例如，大多数 SDH 缺失和 PDGFRA 变异 GIST 位于远端胃，这两种亚型的肿瘤细胞共有特征性上皮样细胞形态。 KIT 变异 GIST 大多位于近端胃，但也可能发生于胃肠道的任何部位。NF1 变异 和 KIT 外显子9 变异 GIST 几乎完全位于小肠。从组织学形态来看，KIT、NF1或BRAF 突变的细胞常常为梭形。
病理学
RTK 激活变异导致非配体依赖的激酶激活和下游增生通路信号增强，包括 PI3K–AKT, JAK–STAT 和RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) 通路。偶尔，这些通路上的其他位点也会发生变异，包括PI3K, BRAF 或 RAS 蛋白，或它们的调节蛋白，如 NF1。
SDH 缺失 GIST 似乎和这一 RTK 信号通路无关，SDH 基因失去功能导致 SDH 失活，将导致其底物琥珀酸盐堆积，和催化产物延胡索酸盐减少。琥珀酸盐增加通过多种途径刺激肿瘤发生，包括抑制α酮戊二酸依赖性双加氧酶，如缺氧诱导因子 （HIF）-脯氨酰羟化酶、TET家族甲基胞嘧啶双加氧酶和赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶（KDM），从而导致假性缺氧 HIF-1 信号传导和 DNA 及组蛋白过度甲基化。
伊马替尼经验总结
2000年之前，进展期 GIST 患者缺乏有效治疗手段。以往认为，GIST 对用于治疗一般肉瘤的化疗药物不敏感，对外放射也不敏感。近来，一个前瞻性 II 期临床研究提示，放疗可能对稳定部分患者疾病有辅助价值。因此，在世纪之交，唯一有效的治疗方法就是手术，无论是早期患者的根治性手术，还是进展期患者的选择性转移灶切除术。
1998年发现了 GIST 的KIT 变异，恰好在那个时候，伊马替尼已经在多个研究中展现出治疗 KIT 突变慢性粒细胞白血病的有效性。因此，多个 II 期和随后的大样本量国际随机对照 III期临床研究尝试使用伊马替尼治疗 GIST，并验证了它的临床安全性和有效性。采用伊马替尼治疗的 ORR 在70-84% 之间，PFS 20余月。因此，2001年 FDA 批准伊马替尼用于治疗转移性 GIST。伊马替尼的临床应用，使进展期 GIST 患者的中位总生存期从12个月增加到 4-5 年，10年生存率约为 10-20%。一般来说，伊马替尼的耐受性良好，常见副作用多为轻度，或者采用标准支持治疗即可处理，但仍有约 5% 的患者无法耐受毒副作用而不得不换药。
伊马替尼治疗 GIST 取得的成功，对于 GIST 治疗和药物研发带来深远影响。目前获批上市的所有药物都是 TKI，且都是在某个方面应对伊马替尼的临床局限，尤其是与原发性耐药和继发性耐药相关的临床局限。
分子检测
患者对于伊马替尼的治疗反应不尽相同。这与基因突变位点密切相关。KIT 外显子11变异患者预后优于外显子9 突变患者的预后，尤其是当采用标准剂量伊马替尼治疗的时候（400mg/天）。这些发现促使临床上采用不同药物剂量治疗不同 KIT 变异患者。
对于伊马替尼原发性耐药患者（治疗不到6个月就发生疾病进展）的进一步研究，令我们发现了GIST 的其他驱动基因，例如 PDGFRA D842V变异。这些患者曾经在相当长一段时间内缺乏有效药物治疗方案，直到 I 型 KIT/PDGRFA TKI 阿伐替尼研发成功。2020年，基于 NAVIGATOR I 期临床研究结果（ORR 84%，其中 CR 7%；治疗有效期超过6个月的占 61%），FDA 批准阿伐替尼用于治疗 PDGFRA 外显子 18 突变（包括 D842V 突变）的进展期 GIST 患者。
其他 GIST 分子亚型的发现（SDH 缺失、BRAF 变异或 RTK 易位）也是在研究伊马替尼难治性，KIT/PDGFRA野生型患者的过程中发现的。例如，BRAF V600E 突变 GIST 患者用达拉菲尼有效，虽然FDA尚未批准 达拉菲尼 的这一适应证；另外，FDA 已经批准 TRK TKI 拉罗替尼 和 恩曲替尼 治疗 NTRK 融合肿瘤，包括 GIST。但是正确诊断 NTRK 融合 GIST 并不容易，需要应用多种技术，包括 荧光原位杂交（FISH）、免疫组和 RNA 测序等。
采用伊马替尼治疗SDH 缺失GIST患者客观缓解率不到 5%，采用二线 TKI 舒尼替尼治疗，PR 约 15%。SDH 缺失GIST 患者的治疗效果远远不如 KIT 变异 GIST 患者，这是临床上未被满足的需求。
由此可见，准确的分子检测对于 GIST 患者的治疗效果具有重大意义。
持续治疗
研究者们发现，需要持续、长期使用伊马替尼维持治疗，因为抑制 KIT 并不能消灭所有 GIST 细胞。有些细胞通过进入静止期存活下来。这些持续性 GIST 细胞在停止应用 KIT 治疗之后能够快速增殖。这些细胞一般没有产生获得性变异，因此，重新应用伊马替尼治疗仍然敏感。但如果这些静止期细胞发生继发性变异的话，则会产生耐药。
若干临床研究发现伊马替尼治疗时间越长，患者预后越好。伊马替尼敏感的 GIST 患者在治疗期间的年复发率 <2%，在停药之后复发率显著增高，可能和静止期细胞重新进入增殖周期有关。例如，在一项研究中，伊马替尼持续治疗的3年中，仅 10% 的患者复发，而在治疗结束后，另有 40% 的患者复发。
获得性耐药
继发性 KIT 变异是KIT变异 GIST 患者耐药的主要原因。这些继发性变异集中在KIT 激酶结构域的2个部位：ATP/药物结合口袋（KIT外显子 13、14编码）和激活环（外显子 17、18编码）。变异也可能发生在编码下游效应分子的基因上，比如 PIK3CA、KRAS 等。
新一代 KIT 抑制剂的研发力争使其具有多重激酶抑制活性，还能抑制 PDGFR 和/或 VEGFR 家族成员。舒尼替尼和瑞戈非尼的大规模随机对照 III 期临床研究（安慰剂对照）使它们分别获批用于进展期 GIST 的二线和三线治疗。在伊马替尼治疗失败之后，采用舒尼替尼治疗的中位肿瘤进展时间为 27.3周，安慰剂组为 6.4 周（HR 0.33； P<0.0001）。伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后采用瑞戈非尼治疗的中位PFS 为 4.8个月，安慰剂为0.9个月（HR 0.27; P<0.0001）。后来人们发现，之所以这两种药物带来的客观缓解率不高，无进展生存期较短，是因为这两种药物只能抑制 KIT 的部分，而非全部获得性耐药变异。这可以解释为什么采用这两种药物治疗，同一个患者体内的部分病灶明显缩小，而另一些病灶进展；另一方面，也验证了肿瘤的异质性。瑞普替尼是一种广谱 KIT 抑制剂，可以与 KIT 和 PDGFRA 激酶的一个新的区域（切换控制口袋）结合。在随机、双盲、III 期 INVICTUS 研究中，纳入了至少对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的进展期 GIST 患者，采用瑞普替尼治疗组 ORR为9%，而对照组 ORR为 0% （P=0.05）；瑞普替尼治疗组中位 PFS 6.3个月，而对照组 ORR 为1个月 （HR 0.15；P<0.0001）；瑞普替尼 治疗组中位 OS 为 15.1 个月，而对照组 OS 为6.6个月（HR 0.36；95% CI 0.21-0.62; p 值未统计）。因此， FDA在2020年批准瑞普替尼的 GIST 适应证。
治疗 GIST 的新策略新药研发
研发更多更新的KIT 和/或 PDGRA 抑制剂用于单药治疗 GIST 显然是最直接的方法。目前有至少2个新药在研，已经进入到临床验证阶段：THE-630（NCT05160168）和 NB003（之前被称作 AZD3229； NCT04936178）。这两种药物在体外实验中展现出对所有已知KIT 继发性变异（除了 816密码子相关变异）的抑制能力。从理论上来说，多线 KIT TKI 治疗失败的患者仍然可以从这两个药物获益。
多种 TKI 联合治疗
在体外实验和若干 I 期临床研究中已经尝试了这种治疗策略。Serrano 等人进行的一项 I 期研究中，入组曾经至少使用过 伊马替尼、舒尼替尼 和 瑞戈非尼 治疗并产生不同继发性 KIT 变异的患者，交替使用 舒尼替尼 和 瑞戈非尼。遗憾的是，这种治疗策略并未取得成功，可能是因为两种 TKI 不可耐受的交叉毒性，也有可能是因为患者之前均采用过这两种药物治疗，因此可能对两种药物都已经产生了耐药性。近来，bezuclastinib（曾用名：CGT9486，PLX9486）与 舒尼替尼 联合使用治疗进展期 TKI 难治性 GIST 患者取得良好的临床耐受性和疗效。Bezuclastinib 是一种 I 型抑制剂，作用于 KIT 外显子 17、18（激活环）变异，而 舒尼替尼 是一种II型抑制剂，作用于 KIT 外显子 13、14 （ATP 结合口袋）变异。这项 Ib/IIa 期研究的结果令人振奋，临床获益率 80%， 中位 PFS 12.1 个月。目前一项比较 Bezuclastinib 与 舒尼替尼 联合治疗相比于 舒尼替尼 单药治疗伊马替尼耐药，舒尼替尼 初治 GIST 患者的III 期临床研究正在进行中（NCT05208047）。
如前所述，原发性 KIT 变异导致下游 MAPK，PI3K-AKT 和 JAK-STAT 路径激活。MEK-ERK 和 PI3K-AKT 是突变 KIT 信号传导尤其重要的效应通路。有证据提示，如果能够同时阻断这两条通路的话，对于抑制 GIST细胞增生和/或诱导 GIST细胞凋亡效果更好。多项临床研究（NCT01735968、NCT01468688 和 NCT01991379等）试图验证伊马替尼联合 MEK 抑制剂或 PI3K 抑制剂治疗伊马替尼继发耐药患者的疗效。到目前为止看不到有效的征兆，有可能对于伊马替尼耐药的患者而言，这个方案实际上是MEK 或 PI3K 抑制剂的单药治疗而已。考虑到 KIT 信号通路下游多条信号通路激活，仅仅抑制一条下游通路无效并不令人意外。更具有应用前景的，是在初治患者中联合应用伊马替尼和 MEK 抑制剂 比美替尼。一项 II 期临床研究（NCT01991379）中，这一治疗策略获得了 69.0% 的 ORR，中位PFS 29.9 个月。但由于没有对照组，所以无从判断是否这一治疗策略优于一线伊马替尼单药治疗。考虑到GIST一线单药治疗的长 PFS，以及药物毒性和经济负担因素，恐怕难以进行伊马替尼和伊马替尼加比美替尼的头对头研究。
另外一种更具可行性的治疗策略是短期药物联合冲击治疗以清除持续性 GIST 细胞。Gupta 等人进行了一项体外研究，证实伊马替尼 + MEK 抑制剂 + PI3K 抑制剂能清除伊马替尼单药治疗时的持续性GIST 细胞。虽然三联方案也会受限于叠加药物毒性，但如果采用周期性冲击治疗的方式，或许在临床上可行。显然，我们需要在这一领域更多临床研究，以验证方案的安全性和有效性。
抗体偶联药物（ADC）
ADCs 在 1980s 进入临床研究，但一开始并没有显著进展。随着这一技术的不断改进，第一个 ADC 药物吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin）在 2000 年获得批准上市，用于治疗急性髓系白血病；第二个 ADC 药物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin） 2011 年获批用于治疗霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。目前，已经有11个 ADC 药物获得 FDA 批准用于治疗各种癌症，还有十余个药物正在临床研究中。ADC由3个部件组成：1）肿瘤相关抗原特异性单克隆抗体；2）连接子；3）强效细胞毒性药物（载荷）。
2021年有研究发现 GPR20 可以成为 ADC 药物的 GIST特异性目标抗原。GPR20 在大多数 GIST 肿瘤细胞（无论亚型）和部分 ICC 细胞上强表达，但是在别的非恶性组织中或其他种类的肉瘤中不表达。DS-6157a 由人源性 GPR20 抗体、蛋白酶可降解的马来酰亚胺Gly-Gly-Phe-Gly 四氨基酸连接子、和依喜替康（exatecan）衍生物拓扑异构酶I抑制剂 deruxtecan构成。体外研究和患者组织移植模型研究中，DS-6157a都显示出抗 KIT 突变 GIST 细胞活性。目前正在进展期GIST 患者中开展I期人体研究（NCT04276415）。
放射性配体
放射性标记多肽，也被称作放射性配体治疗（RLTs），已经被广泛应用于诊断和各种癌症的治疗，并催生了治疗诊断学。例如，68Ga-DOTATATE 和 177Lu-DOTATATE 已经被 FDA批准用于影像学诊断和治疗生长抑素受体阳性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。此外，177Lu-PSMA-617用于治疗转移性雄激素阻断疗法抵抗前列腺癌的适应证已经进入 FDA 优先审评。GIST 细胞上的若干受体或可以作为 RLT 的靶点，包括生长抑素受体 1 和 2（SST1/2）、胃泌素释放肽受体（GRPR，又称作蛙皮素受体亚型2，BB2）。后续研究发现，大多数GIST 细胞上表达的 SST1/2 受体量都不足以成为靶向治疗的目标，但是一种放射标记的GRPR 拮抗剂，NeoB（之前被称作 NeoBOMB1），有可能成为 GIST 的治疗靶标选择。在KIT 外显子 13 变异 GIST 患者体外移植模型中，发现 177Lu-NeoB 能够定位于肿瘤部位，在非恶性组织中聚集很少。另外，用 400-pmol 177Lu-NeoB 治疗小鼠，肿瘤几近消失，小鼠生存改善。采用68Ga 标记 NeoB 作为示踪剂进行影像学检查，发现患者间和患者体内不同肿瘤间异质性。有些患者的所有病灶都能够摄取示踪剂，而有些患者体内仅有部分肿瘤能够摄取示踪剂，提示可以用这种影像学方法筛查 177Lu-NeoB 适用患者。目前，177Lu-NeoB 正在进行 I/II 期临床研究（NeoRay），纳入进展期乳腺癌、前列腺癌、GIST 和胶质母细胞瘤患者（NCT03872778）。此项研究中，患者会先进行68Ga-NeoB PET-CT，如有至少一个NeoB 摄取可测量病灶的，则给予治疗剂量177Lu-NeoB 。
ADC 和 RLT 药物或许有助于解决目前 GIST 治疗中面临的难题。首先，这两种药物的受体表达与激酶变异状态无关，因此，对于目前没有明确治疗方案的 GIST 亚型（包括 NF1 变异和 SDH 缺失变异）而言，可能有效。其次，ADC 和 RLT 药物的作用机制迥异，因此与 TKI 毒性重合度不高，或许可以与现有的 TKI 类药物联合使用。最后，ADC 和 RLT 可能对继发耐药的患者有效。
替莫唑胺用于治疗 SDH 缺失 GIST
虽然伊马替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼和瑞普替尼被批准的适应证中包括 SDH 缺失 GIST，但是除了舒尼替尼在临床上稍有作用之外，其他 KIT/PDGFRA TKI 对这部分患者基本无效，因此迫切需要开发新的治疗选择。对其他 SDH 缺失肿瘤的研究让我们对 SDH 缺失 GIST 有了进一步的认知。毕竟，信号传导通路是一样的。例如，SDH 缺失导致的肿瘤很大程度上是因为DNA 损伤修复通路的缺陷，因此研究人员探索DNA 损伤修复药物对这类肿瘤是否有效。另外，对于小样本 SDHB变异副神经节瘤的患者，尝试应用烷化剂替莫唑胺治疗，常常可以使疾病稳定。由启动子区域超甲基化导致的 MGMT（DNA 脱烷烃酶 6-O-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶）转录层面静默，被认为是替莫唑胺能够治疗胶质母细胞瘤和副神经节瘤的机理。SDH 缺失 GIST 没有 MGMT 表达，但体外研究提示这些肿瘤对替莫唑胺敏感。一项 II 期临床研究正在进行中（NCT03556384），此项研究应用替莫唑胺治疗进展期 SDH 缺失 GIST患者，最早入组的5位患者中2例达到PR，另3位SD，初步结果令人振奋。
免疫治疗
免疫治疗在部分肿瘤治疗中效果显著，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等。但是，免疫检查点抑制剂，诸如 抗PD-1抗体单药或者联合抗 CTLA4抗体治疗 GIST 迄今为止疗效不明显。小鼠模型研究发现，抗 PD-1 单药或者 抗PD-L1 单药治疗无效，但是如果 PD-1 抗体联合伊马替尼治疗，与伊马替尼单药治疗相比，能够显著减缓肿瘤生长。因此，免疫治疗与 TKI 联合应用或许成为新的治疗选择，但需要更多临床数据的验证。一项 II 期临床研究AXAGIST 正在进行中（NCT04258956），此项研究纳入至少伊马替尼和舒尼替尼治疗无效的进展期 GIST 患者，采用抗 PD-L1 抗体阿维单抗和 KIT/PDGFRA TKI 阿西替尼联合治疗。
KIT 变异 GIST 应用 KIT TKI 药物治疗之初，肿瘤的微环境发生改变，CD8+ T 细胞和树突细胞激活。伊马替尼长期治疗之后，肿瘤内CD8+ T细胞和树突细胞减少，从而减弱对肿瘤细胞的免疫反应；另外，I 型干扰素水平也下降，而 I 型干扰素水平的下降又进一步降低 CD8+T 细胞活性。因此，使用 IFNα重建 I 型干扰素信号通路或许能够延长伊马替尼应答时间。这一理念，曾经在小规模 II 期临床研究中取得初步结果。基于我们对 GIST 微环境的深入理解，我们认为值得在更大规模的临床研究中尝试这一策略。另一种保持维持性 KIT TKI 治疗效果的可行方法是采用细胞因子和/或化学制剂，例如 FLT3 配体和 Toll样受体激活剂聚肌胞（poly I:C），刺激树突细胞增生和成熟。
结论
过去五年中，GIST 的治疗取得了重大进步，发现了99% 患者的肿瘤驱动基因，为 80-90% 的进展期患者提供了有效治疗。但目前的治疗手段未能实现对疾病的长期控制；此外，部分患者对现有治疗药物不敏感。因此我们亟需更多的药物和治疗组合，并需要持续摸索和调整用药顺序。
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