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KEYNOTE-062研究：帕博利珠单抗单药比单纯或联合化疗方案耐受度更高

2020年09月21日

编译：王娟浙江大学医学院附属第二医院

来源：肿瘤资讯

胃/胃食管交界处（G/GEJ）癌伴随着高致死率，化疗是G/GEJ癌目前的推荐一线治疗。既往已有研究证实二线使用帕博利珠单抗对G/GEJ有效且可耐受。为评估帕博利珠单抗单药以及联合化疗使用的方案在G/GEJ一线使用的效果与安全性，研究人员开展了KEYNOTE-062 III期随机临床试验，并于JAMA Oncology杂志上发表了研究结果。

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研究背景

G/GEJ癌是全球第三大癌症死亡原因。据估算，2018年全球新增病例100万例，死亡78.3万例。对于HER2阴性、不可切除、局部晚期/发生转移的G/GEJ癌，以氟尿嘧啶或顺铂为基础的两药或三药化疗被推荐为一线治疗方案，但这些方案治疗的OS通常不超过1年，且存在显著的毒副反应。帕博利珠单抗已被证实对G/GEJ癌安全有效。在KEYNOTE-059的II期研究中，第1队列使用帕博利珠单抗治疗经2个或2个以上化疗周期后进展的、PD-L1 CPS≥1的晚期G/GEJ癌患者，客观缓解率(ORR)为15.5%；第2、3队列中，帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗用于治疗未经治疗的、晚期G/GEJ癌患者的ORR分别为25.8%及60.0%。在KEYNOTE-061的III期临床试验中，帕博利珠单抗对比紫杉醇在一线治疗后进展、PD-L1 CPS≥1的晚期G/GEJ癌患者中OS分别为9.1和8.3个月，在PD-L1 CPS≥10的患者中OS分别为10.4 vs 8.0个月。值得注意的是，帕博利珠单抗相较于紫杉醇，3级及3级以上不良反应发生率更低（14% vs. 35%）。这项KEYNOTE-062 III期临床研究评估了帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗及单纯化疗，分别对于PD-L1 CPS评分≥1或PD-L1 CPS评分≥10、未经治疗的晚期G/GEJ癌的疗效及安全性。

研究方法

该研究纳入了自2015年9月18日至2017年5月26日期间就诊的、来自29个国家的200个中心的763例G/GEJ癌患者。这些患者均未经治疗，肿瘤局部晚期/不可切除或已发生转移、HER2阴性、PD-L1 CPS≥1。患者按1:1:1的比例随机分为帕博利珠单抗单药组（n=256）、帕博利珠单抗联合化疗组（n=257）及单纯化疗组（n=250）三组，分别接受帕博利珠单抗单药200mg、帕博利珠单抗联合化疗（第1天顺铂80 mg/m²/d +第1~5天氟尿嘧啶800 mg/m²/d 或卡培他滨1000 mg/m²，2次/日）、化疗+安慰剂治疗，每3周治疗1次。研究队列中所有患者的中位年龄为62岁（范围：20岁~87岁），554人（72.6%）为男性（表1）。中位随访时间为29.4个月（范围：22.0个月~41.3个月）。主要研究终点是PD-L1 CPS≥1或PD-L1 CPS≥10的患者的总生存时间（OS）和无进展生存时间（PFS）。

表1 纳入患者的基线特征

研究结果

对于PD-L1 CPS≥1的患者，与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗单药组与帕博利珠单抗联合化疗组均未见OS获益（10.6个月vs. 11.1个月；12.5个月vs 11.1个月）。对于CPS≥10的患者，帕博利珠单抗单药组OS较单纯化疗组有所改善（17.4 个月vs. 10.8个月），但这一差异未进行统计学检验；而帕博利珠单抗联合化疗组OS则并不优于单纯化疗组（12.3个月vs 10.8个月）（图2）。此外，在PD-L1 CPS≥1的人群中，帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比亦未见PFS的显著改善（6.9个月vs 6.4个月）。

图2 各治疗组基于PD-L1 CPS评分的患者OS生存曲线

对于微卫星高度不稳定（MSI-H）且PD-L1 CPS≥1的患者，帕博利珠单抗单药组与帕博利珠单抗联合化疗组均未达到中位OS（10.7个月~未达到；3.6个月~未达到），单纯化疗组中位OS为8.5个月（5.3个月~20.8个月）。在微卫星高度不稳定（MSI-H）且PD-L1 CPS≥10的群体中，帕博利珠单抗单药组尚未达到中位OS（95% CI：10.7个月~未达到），单纯化疗组中位OS为13.6个月（95% CI：3.8个月~25.8个月）（图3）。

图3 各治疗组MSI-H且PD-L1 CPS≥1患者的OS生存曲线

帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的3~5级治疗相关不良事件发生率分别为17%、73%和69%。相较之下，帕博利珠单抗单药治疗的耐受度较之化疗有显著的提高。

总结

KEYNOTE-062 III期随机临床试验的结果表明，在未经治疗的、PD-L1 CPS≥1的晚期G/GEJ癌患者中，帕博利珠单抗治疗非劣于单纯化疗，且治疗相关不良事件更少。但较之单纯化疗组，帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合化疗均未获得具有统计学意义的OS及PFS改善。未来或需进一步研究其他联合用药方案，以探索帕博利珠单抗在G/GEJ癌中的应用前景。

参考文献

Shitara K, Van Cutsem E, Bang Y, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online September 03, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.3370

责任编辑：Yoana
排版编辑：Yoana