“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。近期，一项发表于Clin Cancer Res的多中心、Ⅲ期研究评估了60Gy对比50Gy放射剂量同步放化疗治疗无法手术的食管鳞状细胞癌（ESCC）的疗效与安全性；而另一项发表于NEJM的CheckMate 648研究，探索了纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗对比单纯化疗一线治疗ESCC的疗效与安全性；第三项研究则探讨了新辅助放化疗后度伐利尤单抗辅助治疗ESCC的有效性，结果发表于ESMO Open。三项研究结果为ESCC的同步放化疗、辅助治疗及晚期一线治疗带了证据与思考。【肿瘤资讯】有幸邀请到河北医科大学第四医院东院殷飞教授就本期分享的研究进行精彩分享与深度剖析，现整理如下，以飨读者。
中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会委员
中国抗癌协会间质瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会胃肠胰神经内分泌肿瘤学组组长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员
中国医师协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会胰腺病专业委员会委员
北京癌症基金会结直肠癌防治专委会副主委
河北省抗癌协会整合肿瘤学分会主委
文献1：60Gy与50Gy放射剂量同步放化疗治疗无法手术的食管鳞状细胞癌：一项Ⅲ期、多中心、随机临床试验
目的：这是一项多中心、Ⅲ期试验，评估了采用现代放射技术提供的60Gy和50Gy剂量为无法手术的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者进行根治性同步放化疗（CCRT）的有效性和安全性。
患者和方法：研究纳入了病理确诊为ⅡA-ⅣA期的ESCC患者，按1:1随机分组，分别以60Gy或50Gy剂量对肿瘤和区域淋巴结进行放疗。同时每周给与同步化疗（多西他赛 25mg/m2；顺铂25mg/m2）和两个周期的巩固化疗（多西他赛70mg/m2；顺铂25mg/m2 第1-3天）。
结果：对319例患者进行生存分析，中位随访时间为34.0个月。60Gy组的1年和3年局域无进展生存率分别为75.6%和49.5%，而50Gy组分别为72.1%和48.4%（HR，1.00；95%CI，0.75-1.35；P=0.98）。总生存率分别为83.7%、53.1%和84.8%、52.7%（HR，0.99；95%CI，0.73-1.35；P=0.96），无进展生存率分别为71.2%、46.4%和65.2%、46.1%（HR，0.97；95%CI，0.73-1.30；P=0.86）。60Gy组的3级以上放射性肺炎的发生率显著高于50Gy组（P=0.03）。
结论：与50Gy组相比，60Gy组有相似的生存终点，但严重的放射性肺炎发生率更高。因此，应考虑将50Gy作为ESCC的CCRT推荐剂量。
图1 同步放化疗60Gy组与50Gy组食管鳞状细胞癌患者的生存曲线比较。（A） 局域PFS率；（B） OS率；（C）PFS率
现代放疗技术的应用使得食管癌患者生存时间得以显著提高。RTOG 85-01研究确立了局部晚期食管癌的同步放化疗（CCRT）治疗地位，并将50Gy作为标准剂量。然而，其局部复发率接近50%，且我国食管鳞状细胞癌占比众多（约占所有食管癌的95%），其与腺癌有着不同的生物学特性。再者，理论上，在消融剂量以下的范围内放射治疗存在剂量-效应关系，同步加量可能会提高局部疗效。因此，目前我国医生治疗食管癌普遍采用60Gy的放射治疗剂量。RTOG 94-05研究结果提示食管癌（EC）患者CCRT中，高剂量（64.8Gy）相较于标准剂量（50.4Gy），并不能带来更好的局部控制和长期生存。来自荷兰的ARTDECO研究在高度适形放疗技术和PET/CT指导优化人群筛选条件下，对食管癌根治性放化疗进行的剂量递增探索。试验结果仍提示提高放疗剂量并没有改善局部肿瘤控制和生存情况。
本研究为陈明教授联合浙江省肿瘤医院牵头全国25个中心进行的前瞻性食管癌放疗剂量探索研究。研究结果提示剂量增加没有改善局部区域控制或远期生存，但导致更多的放射性肺炎。这一发现为放射剂量增加不能进一步改善接受CCRT的食管癌患者的疗效增加有力证据。研究中采用现代放疗技术，增加对周围组织的保护，且所有患者均为食管鳞癌，更符合我国国情和当前技术发展情况。同时研究也指出未来对于食管癌异质性的分子/遗传学研究和PET/CT指导在代谢反应水平选择，可能会有益于更精准和个体化的治疗方案制定。
文献2：纳武利尤单抗联合治疗晚期食管鳞状细胞癌
背景：晚期食管鳞状细胞癌的一线化疗效果不佳。在既往接受过化疗的晚期食管鳞状细胞癌患者中，单克隆抗体纳武利尤单抗增加了总生存期获益。
方法：在这项开放标签的Ⅲ期临床试验中，将既往未经治疗的、晚期不可切除、复发或转移性食管鳞癌患者按1:1:1随机分组，分别予纳武利尤单联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及单独化疗治疗。研究的主要终点为由盲法独立评估委员会评估的总生存期和无进展生存期。首先在肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）表达≥1%的患者中进行检验，然后在总体人群（所有随机分组的患者）中进行检验。
结果：共970例患者进行随机分组。在至少13个月的随访中，无论是在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中（中位数，15.4个月vs. 9.1个月；HR，0.54；99.5%CI，0.37-0.80；P＜0.001），还是在总体人群中（中位数，13.2个月vs.10.7个月；HR，0.74；99.1%CI，0.58-0.96；P=0.002），纳武利尤单抗联合化疗组的总生存期均显著长于单独化疗组。在肿瘤细胞PD-L1表达量≥1%的患者（中位数，13.7个月 vs. 9.1个月；HR，0.64；98.6%CI，0.46-0.90；P=0.001）及总人群（中位数，12.7个月vs. 10.7个月；HR，0.78；98.2%CI，0.62-0.98；P=0.01）中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的总生存期也显著长于化疗组。在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，相比于单独化疗，纳武利尤单抗联合化疗可带来显著的无进展生存期获益（疾病进展或死亡的HR，0.65；98.5%CI，0.46-0.92；P=0.002）；但纳武利尤单抗联合伊匹木单抗则无显著差异。纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、单独化疗组中，3级或4级治疗相关不良事件的发生率分别为47%、 32%、36%。
结论：在晚期食管鳞状细胞癌患者中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗的总生存期均显著长于单独化疗，且未发现新的安全性问题。
图1 与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的OS率和PFS率
图2 与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的OS率和PFS率
既往晚期食管鳞状细胞癌行单纯一线化疗效果欠佳，免疫时代的到来，使得晚期食管癌患者的疗效得到了明显提升。在CheckMate 648研究中，一线应用纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗治疗晚期食管鳞癌患者，无论是在总体人群中，还是在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，均显示出了明显生存获益，点亮了食管癌一线免疫治疗的希望之光。使用含纳武利尤单抗方案的患者中位OS可延长2.0至6.3个月，1年生存率相比提高10%至21%。与单纯化疗相比，基于纳武利尤单抗的两种方案治疗的完全缓解率较高，持续缓解时间较长，但纳武利尤单抗加伊匹木单抗组出现疾病进展的比例也较高。另外在纳武利尤单抗加化疗组中，出现3级或4级治疗相关不良事件的患者百分比最高（47%），临床应用需多因素综合考量。总之，在晚期食管鳞状细胞癌患者中，无论PD-L1表达如何，在一线治疗中应用纳武利尤单抗加化疗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗，疗效持久，能带来显著生存获益。
文献3：新辅助放化疗后度伐利尤单抗辅助治疗食管鳞状细胞癌：一项安慰剂对照、随机、双盲、Ⅱ期研究
背景：该研究评估了新辅助同步放化疗（CCRT）后度伐利尤单抗辅助治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的有效性。
患者和方法：这项随机、双盲、Ⅱ期研究纳入了在新辅助CCRT后接受根治性手术的ESCC患者。按1:1将患者随机分组至度伐利尤单抗组（20mg/kg/i.v. 每4周一次，持续12个月）或安慰剂组，并按年龄和肿瘤病理分期进行分层。主要终点是无病生存（DFS）。
结果：在2016年3月至2018年6月期间，86例患者被随机分组至度伐利尤单抗组（n=45）或安慰剂组（n=41）。中位随访时间为38.7个月。两组之间的DFS（HR 1.18，95%CI 0.62-2.27，P=0.61）及总生存期（HR 1.08，95%CI 0.52-2.24，P=0.85）无差异。对CCRT后肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）表达可评估的患者（n=54）进行亚组分析。在肿瘤比例评分（TPS）≥1%的PD-L1阳性患者中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗治疗与更长的总生存期相关（36个月生存率：94%对64%；HR 0.42，95%CI 0.10-1.76），而在PD-L1阴性组中，度伐利尤单抗治疗与较短的总生存期相关（42% vs.55%；HR 1.53，95%CI 0.48-4.83），这显示了CCRT后度伐利尤单抗治疗相关总生存期与PD-L1状态之间交互作用的趋势（交互作用P=0.18）。
结论：该研究未能证明度伐利尤单抗辅助治疗可改善接受新辅助CCRT的食管鳞癌患者的生存。然而，CCRT后PD-L1表达可以预测新辅助CCRT后接受度伐利尤单抗辅助治疗患者的生存，该结论尚需进一步验证。
图1 意向治疗人群中，度伐利尤单抗和安慰剂组的（A）DFS率和（B）OS率的KM曲线图
图2 病理完全缓解（ypCR）组度伐利尤单抗和安慰剂组的（A）DFS率和（B）OS率，以及非病理完全缓解组度伐利尤单抗和安慰剂组的无病生存率（C）DFS率和（D）OS率的KM曲线图
图3 根据新辅助放化疗后手术样本PD-L1表达状态分层的度伐利尤单抗和安慰剂组的 （A）DFS率和 （B）OS率的KM曲线图
局部晚期食管癌在我国发病率高，虽然新辅助同步放化疗（CCRT）的标准治疗后手术可以使部分患者治愈，但局部晚期食管癌的预后仍然不令人满意，约56%接受三联疗法治疗的患者在5年内出现疾病进展或死亡。
目前针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点抑制剂（ICI）已成为复发性或转移性食管癌的重要治疗药物，尤其是ESCC。ATTRACTION-3研究及KEYNOTE-181研究，证实了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在晚期食管癌二线治疗中相对于化疗的优势；而CheckMate 648研究及KEYNOTE-590研究则证实了免疫治疗联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的效果优于化疗。
在晚期食管癌中免疫治疗的效果已得到论证。因此，该试验假设，对于接受新辅助CCRT然后完全切除的ESCC患者，度伐利尤单抗辅助治疗可能有利于根治残留或隐藏的肿瘤细胞，从而提高生存率。类似的试验如CheckMate 577，在其食管鳞癌亚组中，纳武利尤单抗相对于安慰剂组，DFS有明显的延长（29.7个月 vs. 11.0个月）。
基于该试验结果，我们得到了以下4点结论与启示：（1）度伐利尤单抗辅助治疗用于新辅助放化疗+手术后的食管鳞癌，未能进一步增加生存获益；（2）这是第一项纳入了病理完全缓解（ypCR）和非ypCR的免疫检查点抑制剂辅助治疗的研究；（3）CCRT后PD-L1的表达似乎比CCRT前的表达更有预测优势；（4）非ypCR的患者度伐利尤单抗辅助治疗获益更多。该研究的研究结果与CheckMate 577研究不一致，可能原因：①该研究为Ⅱ期临床研究，样本量为86例，而CheckMate577是Ⅲ期临床研究，样本量为794例患者；②本研究入组了部分术后pCR的患者（本研究两组术后达到pCR的比例分别为31%和34%），而CheckMate 577研究入组的是术后非pCR的人群；③研究药物不同，本研究术后辅助治疗应用的是PD-L1单抗，而CheckMate 577研究术后辅助治疗应用的是PD-1单抗。
在未来的食管癌免疫治疗研究中，新辅助和辅助治疗将是探索热点，尤其是寻找更多的适合免疫治疗的生物标记物，对食管癌患者个体化精准化治疗至关重要。
[1]Xu Y, Dong B, Zhu W, et al. A phase III multicenter randomized clinical trial of 60 Gy vs 50 Gy radiation dose in concurrent chemoradiotherapy for inoperable esophageal squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2022 Feb 18:clincanres.3843.2021.
[2]Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462.
[3]Park S, Sun JM, Choi YL, et al. Adjuvant durvalumab for esophageal squamous cell carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy: a placebo-controlled, randomized, double-blind, phase II study. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100385.
排版编辑：Adam
苏公网安备32059002004080号
