1936年，74岁的威廉·科利医生安静地离开了人世。在生命的最后三年里，科利医生一直把自己埋在纸堆中，整理自己毕生的研究成果。尽管科利从未向别人透露，但他的女儿海伦·科利·诺茨相信，父亲一定还有未了却的遗憾。
▲威廉·科利
在科利去世后的短短几天里，海伦仔细查阅了父亲存放在仓库中珍贵文稿。她逐渐了解到一些尘封的往事，不只是对这些枯黄纸页可能带来的影响有了新的认识，也开始理解父亲作为一个肿瘤医生的坚持和决心。海伦决定撰写一本传记，以恢复父亲被玷污的名誉，而故事的开端则要从一个叫贝茜的小姑娘说起……
第1章：与贝茜相识
1890年，即将成年的伊丽莎白·贝茜·达希尔决定踏上一场横贯美洲大陆的旅行。彼时的美国交通并不便利，西部也很不太平，对于独自踏上这场冒险的贝茜，小约翰·戴维森·洛克菲勒很是放心不下。
洛克菲勒是美国颇有名气的炼油商，小约翰是家里最小的儿子。和父亲的果敢干练不同，小约翰性格相当内向。对于举家搬到纽约后好不容易得到的友情，小约翰非常珍惜，常常将贝茜称作“干妹妹”。
两人总是形影不离，即使在贝茜的旅行途中，小约翰也坚持频繁的通信联系，直到在一次通信中得知贝茜的手受了伤。古怪的是，疼痛感迟迟没有缓解反而加剧，手也开始肿的厉害。在贝茜结束旅程时，疼痛甚至开始让她难以入眠。
1890年夏天，贝茜被转诊给了纽约癌症医院一位名叫科利的年轻骨外科医生。科利刚从哈佛医学院毕业不久，自认为赶上了“一千年以来最适合进入医学领域的时候”。那时的科利还无法想象，即将见到的一位年轻女性患者，将如何改变他的职业生涯。
第2章：癌症免疫治疗之父
贝茜最终被确诊为圆形细胞肉瘤，一种极具侵袭性的骨癌。她的右肘以下手臂被切除，然而几个月后还是出现了全身的多处转移。一切发生得太过突然，贝茜在1891年1月痛苦地离开了，此时距离她旅行归来还不到半年。
或许每个医生都会遇到让自己难以释怀的病人。在贝茜最后的日子里，科利一直守在她的床边，直到在死亡证明书上签字。他和小约翰成了朋友，而这段友谊作为一种见证将贯穿他们的一生。
在这之后，一旦有空闲时间，科利就会来到纽约癌症医院的地下档案室，查阅其他圆形细胞肉瘤患者的病例。其中一位患者的病程引起了科利的注意，这位患者在伤口感染发展为丹毒后，体内的肿瘤奇迹般地缩小，最后竟然康复出院了。
科利想知道是否有可能在病人身上诱发丹毒来作为治疗癌症的一种手段。他开始给肉瘤患者注射链球菌培养物，并观察到在某些情况下肿瘤发生了消退。科利的成果发表于1893年，他的论文首次认真描述了癌症免疫疗法，因此通常被认为是“癌症免疫疗法之父”。
第3章：洛克菲勒研究所
对贝茜的离开无法释怀的还有小约翰，1897年，小约翰毕业后加入了父亲的石油公司，成为高级主管。1901年，小约翰的姐姐伊迪丝3岁的儿子死于猩红热，而引起猩红热的病菌正是一种链球菌。
洛克菲勒家族决定捐资成立一所致力于医学研究的机构。洛克菲勒研究所对20世纪的医学研究领域产生了诸多重大影响，佩顿·劳斯正是在那里发现了劳斯肉瘤病毒，而这种病毒最终促成了人类致癌基因的发现（点击查看往期文章）。
眼下，科利需要一个支持他继续进行研究的人，洛克菲勒父子提供了资金。不但因为科利在研究的治疗方法可能治愈那个夺走贝茜生命的癌症，还因为这个治疗方法用到了导致老约翰外孙死亡的那种病菌。致命的杀手和救命的药物在这一刻重合了。
为了平衡安全性和有效性，科利尝试了很多配方。一些毒素制剂无法引发感染症状，而另一些毒素制剂则具有高度的感染性，可能导致患者死亡。最终，科利选择了热灭活化脓性链球菌和粘质沙雷菌混合成的溶液，这种溶液被称为“科利毒素”。
第4章：为父亲正名
在接下来的多年时间里，科利使用他的毒素治疗了超过1000名癌症患者。这当中绝大部分是失去手术机会的肉瘤患者，科利毒素的治愈率超过10%。尽管如此，由于缺乏对免疫疗法作用机制的认识，科利毒素仍然饱受争议。
1894年，《美国医学会杂志》发表声明严厉批评了科利毒素的使用。几年后，纽约癌症医院更名为“纪念总医院”（现在是“纪念斯隆凯瑟琳癌症中心”），并与世界顶尖的病理学家詹姆斯·斯蒂芬·尤因教授合作。尤因成为了科利的上司，并且不支持科利和他的毒素。
居里夫妇发现放射性元素镭的几年后，镭疗就开始风靡起来。这种新的放射性疗法逐渐成为主流，而科利毒素则越发跌落谷底。科利为此常常和尤因剑拔弩张，最终，尤因禁止在医院使用科利毒素，科利也于1925年被纪念总医院开除。
自此，科利毒素取得的显著进展几乎被世人所遗忘，直到科利去世，他的女儿海伦重新翻阅科利泛黄的笔记。海伦决心为父亲的名誉而战，她联系了纪念总医院，并提交了自己整理的1000多份详细的患者报告——要知道，海伦并没有接受过医学培训。
海伦的努力最终让科利毒素迎来了再次复兴的机会。科利的思想与疗法即将在纪念总医院浴火重生，而这一次，随着对癌症和免疫系统基本原理的认识深入，“癌症免疫疗法”将被更广泛地接受，并为未来的疗法奠定基础。
第5章：卡介苗与癌症
1958年，劳埃德·约翰·奥尔德获得了在纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（也就是此前的“纪念总医院”）实习的机会，他和同事开始重新研究炎症和发热是否可被用于对抗癌症。他们使用的药剂并非“科利毒素”，而是卡介苗（BCG）。
20世纪初，结核病仍然是一个重大的公共卫生问题。卡介苗由减毒牛型结合杆菌悬浮液制成，用于预防结核病，在1921年首次应用于人类。1929年，雷蒙德·佩尔通过在约翰·霍普金斯医院进行的一项尸检研究表明，结核病患者的癌症发病率降低，并且癌症幸存者的结核发病率高于癌症死亡者，但无法解释其中的机制。
1959年，奥尔德和他的同事报道称，卡介苗可以增强免疫活性，并激活巨噬细胞抑制或杀死癌细胞，使小鼠对可移植肿瘤的抵抗性增强。这一发现无疑是对科利研究成果的一种肯定，也让奥尔德和海伦成为朋友，海伦筹划的第一个威廉·科利奖正是颁发给了奥尔德。
然而，1963年，美国食品药品监督管理局（FDA）还是将科利毒素重新归类为缺乏安全和疗效数据的研究性药物，禁止在临床试验之外使用，但这并未对卡介苗产生影响。奥尔德继续着自己的研究，直到10年后发现由卡介苗诱导产生的一种能够选择性杀死癌细胞的物质。
这一物质正是肿瘤坏死因子（TNF），这个发现使得众多生物技术公司投入到将TNF开发为癌症治疗手段的尝试中，并间接导致了对于表皮生长因子靶向疗法的开发（点击查看往期文章）。随着越来越多的数据支持卡介苗治疗浅表性膀胱癌的疗效，1990年，FDA批准膀胱内注射卡介苗治疗非侵袭性膀胱癌，这一疗法直到今天仍被广泛使用。
第6章：“免疫监视”假说
奥尔德和科利迎来的结局完全不同，一个重要的原因在于，过去的100多年里，人们对癌症免疫疗法的态度总是不停的剧烈波动。免疫学中关于“免疫系统能否识别并消灭恶性肿瘤”问题的答案，很大程度上取决于当时占据主流的免疫学理论。
1949年，弗兰克·麦克法兰·伯内特发表了“获得性免疫耐受理论”，该理论认为，在免疫系统发育过程中，能够对自身组织作出反应的淋巴细胞在产前被删除。这个模型强化了免疫系统无法对癌细胞作出反应的观点，因为被转化的细胞仍然是一种自身组织。
▲弗兰克·麦克法兰·伯内特（1899~1985），他的免疫学理论对癌症免疫疗法的态度有重大影响
20世纪50年代，人们发现，由致癌物引起的可移植性肿瘤能够使相同基因的动物产生免疫反应而对抗肿瘤细胞。这表明肿瘤细胞中一定存在能够被免疫系统识别的抗原，这些抗原通常被称为肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性移植抗原（TSTA）。
20世纪60年代，免疫学的观点开始明显转向支持癌症免疫疗法，伯内特和刘易斯·托马斯提出一个假设，认为淋巴细胞可能是通过识别TAA来持续巡逻组织并消灭转化的细胞，他们将这一过程称为“免疫监视”。
第7章：赤裸的“战士”
对癌症免疫疗法的积极态度并没有持续多久，从70年代初到90年代中期，“免疫监视”概念基本被抛弃了。造成这一结局的原因，却是一种实验动物在医学研究领域的流行。
1959年夏天，诺曼·罗伊·格里斯特的动物房被柯萨奇病毒入侵，几乎所有的老鼠都被杀死了。然而，还是有少数老鼠幸存下来，这些老鼠相互交配最终得到了一个浑身“赤裸”且对柯萨奇病毒具有抵抗力的品种，被称为“裸鼠”。
▲赤裸的“战士”——裸鼠
20世纪70年代发表的一系列研究表明，T细胞缺陷的裸鼠与同基因野生型小鼠的原发性肿瘤发生率相当。人们认为这足以说明“免疫监视”假说不成立，癌症免疫疗法没有前途，于是纷纷转而研究其他领域。
很多年以后，人们才重新意识到，裸鼠的诞生正是源于一场对抗致命病毒的战争。这群浑身赤裸的生物是“战士”，即使没有胸腺，也能产生大量的功能性T细胞。然而这并不能阻止主流的免疫学理论回归到50年代伯内特提出的“获得性免疫耐受理论”。
第8章：争论转向
20世纪80年代中期，舆论的潮流开始向相反的方向发展。一个支持肿瘤特异性免疫的有力证据是，高度恶性肿瘤细胞的基因组极不稳定，一种癌症可以表现出11000多个基因改变。而这些基因改变将产生大量从未被宿主免疫系统识别过的TAA。
在这种情况下，此前对于肿瘤特异性T细胞的讨论已不再成为关键。事实上，到20世纪90年代早期，关于肿瘤免疫治疗的争论已经逐渐转移到其他领域，特别是共刺激因子的缺乏导致肿瘤无法启动免疫反应。
自1995年以来，越来越多的证据支持肿瘤特异性免疫。大量研究表明树突状细胞（DC）可以非常有效地引起肿瘤特异的T细胞免疫；对一系列免疫缺陷小鼠癌症发病率的分析进一步支持了免疫监视假说。
免疫系统和癌症之间的相互作用得到进一步完善，并被命名为“免疫编辑”。“免疫编辑”假说认为，免疫系统和癌症的相互作用分为三个阶段：免疫清除、免疫对抗和免疫逃逸。在最后的免疫逃逸阶段，肿瘤获得了完全避开免疫系统监视的能力，并开始不受控制的快速增长。
自此，癌症免疫疗法的目标变成了克服数年至数十年的免疫抑制，产生足以完全消灭癌症的抗肿瘤免疫力。在正确的目标引导下，诸多全新的癌症免疫疗法即将横空出世。
第9章：尾声
在过去几十年里，众多突破性的基础研究为癌症免疫治疗的新时代奠定了基础。
▲癌症免疫疗法历史上的里程碑
2018年，美国免疫学家詹姆斯·埃里森和日本免疫学家本庶佑因为发现了通过抑制负免疫调节来治疗癌症的方法——也就是如今大名鼎鼎的PD-1/PD-L1/CTLA-4单抗等免疫检查点抑制剂，而共享了诺贝尔生理学或医学奖。
▲本庶佑和詹姆斯·埃里森
随着免疫检查点抑制剂所取得的巨大成功，以及自体细胞疗法获得FDA批准，癌症免疫疗法最终走上舞台中心，成为治疗癌症最有希望的策略之一。
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