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罗氏Atezolizumab和BMS Nivolumab NSCLC免疫靶向治疗

2015年10月26日

POPLAR研究（评估Atezolizumab对比多西他塞用于一线化疗失败后IIIB／IV期NSCLC的2/3线治疗的疗效和安全性），该研究纳入287例经治后晚期NSCLC患者，主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、ORR和安全性。根据患者组织标本肿瘤浸润免疫细胞（ICs）PD-L1表达水平、组织学类型和治疗线数进行分层，1:1随机分配接受Atezolizumab1200mg （iv，3周）或多西他赛75mg／m2（iv，3周）。入组患者需接受PD-L1免疫组化检测（由罗氏诊断研发，抗体SP142）, 分别评估肿瘤细胞（TCs）和ICs 上PD-L1的表达水平，检测得分为TC0，1，2或3及IC0，1，2或3。Atezolizumab达到了其主要终点，与复发性非小细胞肺癌伴PD-L1高水平表达的患者化疗结果相比，接受Atezolizumab治疗的患者较接受多西他赛化疗的患者生存期延长了7.7个月，差异有统计学意义（HR= 0.54 , P = 0.014）。

BIRCH研究是II期单臂临床试验，旨在评估Atezolizumab用于IIIB／IV伴PD-L1表达的NSCLC患者一线或后续治疗中的安全性和有效性。研究共入组了667例NSCLC患者。入组标准为伴有PD-L1表达的且IHC评分为TC2/3或IC2/3的患者（PD-L1的检测和评估方法同POPLAR研究）。入组患者每三周接受一次Atezolizumab1200mg iv，主要终点是ORR，次要终点包括反应持续时间、OS、PFS和安全性。初步研究结果显示，Atezolizumab的ORR为27%，OS数据尚未成熟。

在晚期NSCLC二线治疗上，Atezolizumab是继Nivolumab后第二个显著优于标准单药化疗的免疫哨卡抑制剂，随着这些药物的相继上市，必然会带来NSCLC二线治疗上的革命性突破。传统的单药二线化疗有效率仅为10%，而从BIRCH研究结果来看，Atezolizumab有效率可达27％，远远超越化疗。最重要的是我们同时从POPLAR研究中看到了总生存获益显著获益。

从目前已经公布的几个II-III期临床试验来看，罗氏PD-L1抑制剂Atezolizumab与百时美施贵宝(BMS)的PD-1抑制剂Nivolumab在研发策略及患者选择定位上存在明显差异。Atezolizumab在临床前研究中就侧重于选择可以预测疗效的biomarker。2014年发表在nature上的两篇文章[1, 2]分别针对转移性膀胱癌和人类实体瘤，两个研究都采用免疫组化的方法检测PD-L1，并按表达强度分为0，1，2，3四个等级。研究的结果都表明在各种人类实体肿瘤中PD-L1 IHC2/3患者ORR显著高于PD-L1 IHC0/1患者。在POPLAR研究中，入组患者不仅关注肿瘤细胞（TC）中PD-L1表达，同时还关注免疫细胞（IC）中PD-L1表达状态，同样以免疫组化的方式检测PD-L1并进行亚组分析，研究结果也进一步支持PD-L1 IHC2/3组患者Atezolizumab治疗后OS及PFS显著优于PD-L1 IHC0/1组。在最近的BIRCH研究中其入组标准中则直接只纳入PD-L1表达且IHC评分为TC2/3 或IC2/3的患者，将PD-L1低表达患者排除在外，研究结果表明Atezolizumab客观有效率达到了27%，远远高于多西他赛二线治疗的10%。由此可见罗氏研发的Atezolizumab矛头直指免疫checkpoint PD-L1表达状态与肿瘤精准医学直接接轨，正朝着免疫靶向治疗的道路前进。

相比而言，百时美施贵宝研发的Nivolumab在研发策略及患者定位上与Atezolizumab存在明显差别，Nivolumab从一刚开始用于黑色素瘤取得历史性突破后则马上转战肺癌、淋巴瘤及泌尿系肿瘤等，试图将该药在黑色素瘤中的疗效延伸到其他所有肿瘤患者。为了进一步提高其在肿瘤中的疗效，该公司进一步推出了将Nivolumab与Ipilimumab强强联合的治疗方案，最终这一组合方案在黑色素瘤II-III期临床试验中同样证明产生了协同疗效。Nivolumab在肺癌治疗中的疗效显然不如黑色素瘤，因此该药首先开展针对不同组织类型的非小细胞肺癌，这就是最新报道的checkmate 017（鳞癌）和checkmate 057（非鳞非小细胞癌）研究。者两个研究也都得到了阳性结果：与二线多西他赛相比Nivolumab显著提高了非小细胞肺癌患者总生存时间。同时，两个研究也探讨了PD-L1作为疗效预测biomarker的可能性。前者研究表明PD-L1未能预测Nivolumab疗效，后者截然相反，PD-L1阳性者Nivolumab显著优于多西他赛，而PD-L1阴性者甚至差于多西他赛，但在评价PD-L1阳性的cutoff值（1%，5%和10%）上却无差别。由此对于PD-L1阳性人群是否为Nivolumab的优势人群问题上目前尚无定论。

虽然免疫哨卡抑制剂在肺癌治疗中捷报频传，然而试验数据也揭示，实际上只有20%左右的患者能真正从免疫治疗中获益，许多研究都在探寻预测免疫哨卡治疗疗效的生物标志物，但是由于免疫应答的复杂性使得这个过程显得异常曲折。肿瘤细胞表面表达PD-L1能直接与T细胞表面的PD-1结合，抑制肿瘤浸润性细胞毒T细胞的活化，从而关闭抗肿瘤免疫应答，因此PD-L1表达被认为是一个最重要的预测标志物。然而在BIRCH研究中，即便只入组PD-L1高表达的患者，Nivolumab的ORR也只有27%，这与免疫治疗高昂的花费相比，这一结果显然是难以服众的。免疫标志物的探寻一直挑战者研究者的智慧。现阶段，检测PD-L1表达水平的抗体、方法、评价标准千差万别，PD-L1表达水平的预测价值在不能抑制剂，不同组织学类型的NSCLC中，作用也不一。免疫治疗是否必须选择PD-L1高表达的患者，目前尚无定论。目前，PD-L1预测价值不一，纠其原因可能有以下几种：（1）检测标本问题：很多患者的组织标本保存时间过长，很难反应治疗当时患者体内肿瘤的现况，且患者在治疗过程中肿瘤微环境也一直在动态变化；肿瘤组织内部immune biomarker表达的异质性；细针穿刺活检很难反映肿瘤组织全貌；（2）检测方法不统一：各个临床试验中采用的免疫组化抗体不同，评价方法不一。（3）除PD-1之外，可能存在其他的免疫逃逸机制。此外，也有研究者提出，突变负荷高的患者更能从免疫治疗中获益。其假设的理论基础在于，体细胞突变肿瘤能产生新的肿瘤抗原继而被免疫细胞识别。未来，我们需要一方面规范PD-L1表达检测和评价方法，同时考虑联合患者的肿瘤突变负荷一起来寻求免疫治疗的优势人群。

现阶段，多数免疫哨卡抑制剂均是采用RECIST作为评估标准，这一标准是否能准确地评估免疫治疗的疗效尚存争议。Ipilimumab的所有临床试验中均沿用了immunerelated response criteria （irRC），然而FDA并没有认可irRC标准，是否需要建立更准确的免疫治疗评估体系，值得临床医师给予足够关注。

总体而言，免疫哨卡抑制剂在肺癌的治疗中是一路凯歌。目前前景非常明朗的主要有PD-1抑制剂Nivolumab、Pembrozilumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab。大量的临床研究正在进行，无论是单药还是和化疗或Bevacizumab联合用药，我们都期待更多鼓舞人心的试验结果。

参考文献

1. Herbst, R.S., et al., Predictive correlates of response to theanti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature, 2014. 515(7528): p. 563-7.

2. Powles, T.,et al., MPDL3280A (anti-PD-L1) treatmentleads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature, 2014. 515(7528): p. 558-62.