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【Leukemia】江倩教授点评读者评选2021最佳白血病文献--ENESTnd 10年数据，深度解读新诊断CML-CP的一线治疗

2022年03月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尼洛替尼是第二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，广泛用于治疗新诊断的费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)或伊马替尼耐药或伊马替尼不耐受的Ph+ 慢性期（CML-CP）或加速期(CML-AP)患者。在尼洛替尼的关键3期ENESTnd（在新诊断的患者中评价尼洛替尼的疗效和安全性）研究的前5年随访期间，作为新诊断CML-CP的一线治疗，尼洛替尼的主要分子学缓解（MMR；BCR-ABL1≤0.1%[国际评分BCR-ABL1IS]）和深度分子学缓解（DMR；包括MR4[BCR-ABL1IS≤0.01%]和MR4.5[BCR-ABL1IS≤0.0032%]）优于伊马替尼。随访5年，尼洛替尼300 mg每日两次组54%的患者和尼洛替尼400 mg每日两次组52%的患者达到MR4.5，而伊马替尼组为31%（两组比较P<0.0001）。在随访的前5年，尼洛替尼组进展至加速期（AP）/急变期(BP)的发生率低于伊马替尼组。5年ENESTnd分析显示，尼洛替尼组心血管事件(CVE)的发生率高于伊马替尼组，尤其是尼洛替尼400 mg每日两次组。但总体而言，尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗的获益大于风险。2021年国际著名期刊Leukemia公布ENESTnd随访10年的数据了并获得7055次阅读量和32次引用量，深受读者喜欢与关注。【肿瘤资讯】特邀北京大学人民医院江倩教授为我们解读ENESTnd10年随访数据，并结合自身临床经验进行分享，详情如下。

江倩

主任医师、教授、博士生导师

医学博士，主任医师，教授，博士生导师
北京大学人民医院血液科副主任
国际CML基金会国家代表委员会成员
亚太血液联盟临床试验网主要研究者
中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组成员
北京医学会血液学分会候任主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会人文医学组组长
Leukemia Research、中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志编委

研究背景

接受TKI治疗的CML患者的预期寿命与一般人群相当，可能持续治疗数十年。患者可能随年龄增长而发生合并症，也可能发生不同的长期TKI治疗相关不良事件(AE)。管理合并症和AE是长期治疗的一个重要方面。对于达到持续DMR的患者，无治疗缓解(TFR)可能是额外的治疗目标。为了全面评估尼洛替尼和伊马替尼在CML-CP患者中的长期获益和风险，本文报告了ENESTnd在随访≥10年后的最终结果。

研究方法

ENESTnd研究的核心阶段，是将新诊断CML-CP的患者随机分配，接受尼洛替尼300 mg每日两次(n=282)、尼洛替尼400 mg每日两次(n=281) 、伊马替尼400 mg每日一次(n=283)。长期分析的终点包括MMR、MR4和MR4.5的累积发生率、进展至AP/BP、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性。

研究结果

至末例患者末次访视日期，尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组分别有107(37.9%)、99(35.2%)和99(35.0%)名患者完成研究并接受总体≥10年的治疗。

长期结局

尼洛替尼组进展至AP/BP的患者少于伊马替尼组。10年时，3组的PFS和OS相似。在根据基线年龄进行的10年结局分析中，尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组估计的10年OS分别为92.7%、94.5%和89.7%，≥60岁患者中分别为67.0%、69.4%和83.4%。估计的10年PFS在<60岁患者中分别为91.8%、94.1%和88.3%，在≥60岁患者中分别为63.7%、69.4%和83.6%。

尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组分别报告了32、23和29例研究期间全因死亡。总体上，最常见的死亡原因为CML、全身性疾病和感染。

分子学缓解

到第10年，尼洛替尼组累积MMR、MR4和MR4.5率高于伊马替尼组（图1）。

图1 累积分子学缓解率。(A)主要分子学缓解(MMR；BCR-ABL1IS≤0.1%)、(B)MR4(BCR-ABL1IS≤0.01%)和(C)MR4.5(BCR ABL1IS≤0.0032%)的患者累积比例。

5年时仍接受治疗的患者中按5年时分子学缓解显示的5～10年分子学缓解的变化表明：在尼洛替尼300 mg每日两次组，治疗5年时MMR、MR4和MR4.5的可评价患者中，在继续相同治疗的情况下，第10年分别有33.3%(2/6)、43.8%(21/48)和38.0%(35/92)的患者达到MMR、MR4和MR4.5。在尼洛替尼400 mg每日两次组，治疗5年时MMR、MR4和MR4.5的可评价患者中，在继续相同治疗的情况下，10年时分别有43.8%(7/16)、37.9%(25/66)和28.6%(30/105)的患者达到MMR、MR4和MR4.5。在伊马替尼组中，治疗5年时MMR、MR4和MR4.5的可评价患者中，在继续相同治疗的情况下，10年时分别有50%(7/14)、33.8%(22/65)和22.7%(22/97)达到MMR、MR4和MR4.5。

合并分析

合并两个尼洛替尼组的数据后，尼洛替尼组5年的MMR和MR4.5 (MMR，63.6%；MR4.5，31.1%)及10年的MMR和MR4.5 (MMR，40.7%；MR4.5，27.0%)均高于伊马替尼组5年的MMR和MR4.5 (MMR，49.1%；MR4.5，19.8%)及10年的MMR和MR4.5 (MMR，36.4%；MR4.5，21.2%)。尼洛替尼组至首次MMR的中位时间（8.41个月；范围，1.9~115.9），短于伊马替尼组（14.16个月；范围，2.8~95.6）。同样，尼洛替尼组至首次MR4.5的中位时间（37.65个月；范围：2.8~122.1）短于伊马替尼组（41.63个月；范围：7.5~122.6）。

无治疗缓解(TFR)

到第10年，尼洛替尼组的持续DMR率高于伊马替尼组。5年时尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组的TFR估计累积率分别为20.9%(95%CI，16.2~25.7%)、20.6%(15.9~25.4%)和11.0%(7.3~14.6%)，10年时TFR累积发生率分别为48.6%(42.7~54.4%)、47.3%(41.5~53.2%)和29.7%(24.4~35.0%)（图2)。

图2 TFR的累积发生率

安全性

两个尼洛替尼组最常见的非血液学AE为皮疹和头痛，而伊马替尼组最常见的为腹泻和恶心。在所有3组中，大多数非血液学AE为1/2级。伊马替尼组新发生或加剧的3/4级血液学异常比尼洛替尼组更常见（特别是淋巴细胞和中性粒细胞绝对值减少）。尼洛替尼组任何级别肝毒性的发生率高于伊马替尼组，任何级别心电图QT间期延长也比伊马替尼组更常见。尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组分别有46例(16.5%)、65例(23.5%)和10例(3.6%)患者报告CVE。KM估计的CVE率在5年时分别为10.6%、17.9%和3.2%，在10年时分别持续增加至24.8%、33.4%和6.3%；然而，在长期治疗的患者中，所有组在每年时间窗显示的新发CVE的发生率在各年中似乎相似。

研究结论

在ENESTnd研究中，对新诊断的CMP-CP患者进行了≥10年的随访，尼洛替尼显示了较高的累积分子学缓解率，较低的疾病进展和CML相关死亡率，以及增加的无治疗缓解(TFR)。总体疗效和安全性结果支持使用尼洛替尼300 mg BID作为最佳长期结局的一线治疗，尤其是在目标为TFR的患者中。在对患者进行管理的过程中，应仔细评估个体治疗目标背景下的获益-风险特征。

专家点评

江倩教授：ENESTnd 10年研究是评价一种治疗方案对慢性粒细胞白血病（CML）有效性和安全性很好的长期数据，很有意义。这项研究，对于初诊CML患者用尼洛替尼两个剂量组以及伊马替尼组进行随机对照，经过10年追踪，结果显示，尼洛替尼组比伊马替尼组能获得更快及更深层分子学反应的获益。

尼洛替尼不同剂量组在有效性方面之间无显著差异，安全性上300mg bid更好。与伊马替尼相比， 10年的PFS和OS比例无显著差异，但尼洛替尼组中高危的病人降低疾病进展的可能性更大，即从疾病进展的角度，尼洛替尼能更好地控制疾病，因此更适合中高危病人，而低危患者无明显差异。

安全性方面，尼洛替尼主要不良反应为是皮疹和头疼，而伊马替尼是胃肠反应。尼洛替尼两个剂量组心血管不良事件都显著高于伊马替尼组。这提示长期用药病人需要特别关注心血管系统，在基线状态就需要评估心血管风险，谨慎使用尼洛替尼。

总体来说，该研究能得到很好的有效性和安全性的权衡。给临床的启示是，如果追求停药，尼洛替尼是合适的，但要关注其长期安全性。对于年轻的无心血管危险因素的病人，且追求停药，可能尼洛替尼更适合。另外，中高危患者也可能尼洛替尼更适合。

结论要点:

1. 从停药角度，尼洛替尼具有优势，能快速获得深层分子反应。

2. 对于中高危病人，有疾病进展的风险，尼洛替尼更获益。

3.对有心血管疾病危险因素的病人，不建议用尼洛替尼作为一线治疗，特别是年龄大的患者。

4.尼洛替尼初始剂量，建议使用300 mg bid。与400mg bid相比，有效性相似，安全性更好。

5. 在开始治疗前，需要对不同的病人做疾病危险度分层，根据不同目标，权衡获益和风险，制定合适的治疗策略。

参考文献

Hagop M. Kantarjian, Timothy P. Hughes, et al. Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10-year analysis. Leukemia (2021) 35:440–453 https://doi.org/10.1038/s41375-020-01111-2.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Luna

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