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白血病中与ibrutinib耐药相关的突变

2017年03月02日

编译：钠镁

来源：肿瘤资讯

使用ibrutinib后慢性淋巴性白血病（CLL）的复发时一个严重的临床问题。该研究发现，在CLL中BTK和PLCG2突变发生较早，并且在预测CLL复发时可以作为潜在的生物标志物，为临床干预提供机会。

纽约（路透社健康）报道-研究人员表明，在慢性淋巴细胞白血病患者中，对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂ibrutinib（依鲁替尼）产生BTK获得性耐药的突变可能有助于指导治疗。

位于哥伦布市的俄亥俄州立大学的Jennifer A. Woyach博士通过邮件告诉路透社健康，“我们已经证明，多数使用ibrutinib治疗后的复发是由BTK和/或PLCG2突变介导的。这些突变在临床进展前可以在外周血中被很好地检测到，这一发现使得干预成为可能，以延缓或防止疾病进展。”

这项研究2月13日在线发表于Journal of Clinical Oncology上，Woyach博士和同事分析了来自4个临床试验，包含308名患者的数据。对复发患者进行回顾性、并且同时在患者中进行前瞻性的BTK和PLCG2深度测序。

其中，237名患者单用ibrutinib，71名患者ofatumumab联合ibrutinib治疗（表1）。中位随访期为3.4年，CLL疾病进展的预测累积发生率到第4年为19%（95%CI，14%-24%）（图1）。基线水平核型复杂性、17外显子删除（p13.1）的存在和低于65岁都是疾病进展的独立危险因素（表2）。具有所有这些危险因素的患者（n = 46）CLL疾病进展的预测累积发生率到第4年为44%（95%CI，26%-61%）。年龄之外的原因有一个重要的危险因素是未知的，但“可能与疾病特征或药物特征有关，”研究人员推测。此外，他们写道“肿瘤细胞的生化特性可能基于年龄而有不同。”

Ibrutinib停药的中位生存期：表型转化3.9个月（95CI%，2.0-10.1个月），CLL疾病进展22.7个月（95%CI，13.5个月-未达到）（图2）。

在经历了复发的患者中，85%（95%CI，71%-94%）发现有BTK或PLCG2获得性突变，在复发前这些突变被检测到的中位时间为9.3个月（95%CI，7.6-11.7个月）（图3）。

然后研究人员每3个月对112名患者进行前瞻性筛查检测。其中8名患者有复发，并且所有的8例均有BTKC481S突变；另外有8名尚未达到临床复发标准的患者也出现了BTKC481S耐药突变（图4）。

“我们目前正在进行临床试验，以验证是否对已发生突变的患者在ibrutinib外增加第二种药物可能消灭这些克隆，从而防止疾病进展，”Woyach博士说。

纽约Weill Cornell医学院研究免疫学和微生物发病机制的教授Selina Chen Kiang博士，通过邮件告诉路透社健康，“这些发现与我们在~ 10%的曾接受超过一年ibrutinib治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者身上有BTKC481S突变的发现相一致。然而，这个BTK突变在原发性耐药或短暂有效的患者身上没有检测到。”

Chen Kiang博士补充道，“MCL是一种严侵袭性疾病而CLL是惰性疾病。大多数MCL患者在约一年的治疗后开始使用ibrutinib，中位PFS为2.9个月。这表明探索在多数MCL患者中ibrutinib的耐药机制是一个迫切的需要。”

参考文献：

http://www.medscape.com/viewarticle/876032. Mutations tied to ibrutinib resistance in leukemia.

Woyach JA, et al. BTKC481S-Mediated Resistance to Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.2282

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编