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新辅助化疗联合免疫治疗后辅助免疫治疗对可切除NSCLC患者的预后影响：中国多中心研究

07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，而可手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在新辅助化疗联合免疫治疗后是否需继续接受辅助免疫治疗，一直是临床争议的焦点。上海肺科医院领衔的多中心研究团队通过回顾性分析438例患者数据，首次明确辅助免疫治疗可显著改善生存预后，并提出“6个周期”可能是更优选择。本研究不仅填补了这一领域的循证空白，更为临床决策提供了重要参考，相关成果已于2025年1月发表于JTO Clin Res Rep杂志。

研究背景

近年来，新辅助免疫治疗变革了早期NSCLC的治疗格局。CheckMate 816试验首次证实，单纯新辅助免疫治疗联合化疗可将病理完全缓解率（pCR）提升至24%，中位无事件生存期（EFS）延长至31.6个月。随后，AEGEAN、Neotorch、CheckMate 77T和KEYNOTE-671等试验进一步探索了“新辅助+辅助”全程免疫模式，但不同研究设计导致结论差异：例如，AEGEAN和KEYNOTE-671采用术后继续免疫治疗1年的策略，而NADIM II试验仅设计6个月的辅助疗程。尽管这些试验显示围术期免疫治疗可进一步提高pCR率（部分试验达30%以上），但间接meta分析发现，与单纯新辅助治疗相比，全程免疫治疗并未显著改善EFS，反而增加3-4级不良事件发生率（如肺炎和肝功能异常）。

值得注意的是，亚组分析提示特定人群可能获益。CheckMate 77T研究发现，达到pCR的患者接受术后辅助免疫治疗可降低79%的疾病进展风险（HR=0.21），而未达pCR者仅降低30%（HR=0.70）。此外，临床实践与试验数据存在明显差异：仅26.3%-43.6%的患者能完成1年标准辅助治疗，而NADIM II试验中缩短至6个月的辅助方案（完成率66%）并未显著影响生存结局。这一矛盾凸显了优化辅助治疗周期的必要性。

基于上述背景，本研究旨在解决两大核心问题：1）新辅助化疗联合免疫治疗后追加辅助免疫治疗是否带来生存获益？2）若有必要，最佳治疗周期数是多少？

研究方法

纳入中国四家医院2019年8月至2022年6月期间接受新辅助化疗联合免疫治疗的438例可切除NSCLC患者（临床分期IB-IIIB，EGFR/ALK阴性），中位随访31.3个月。所有患者术后病理由两名资深病理医师根据国际肺癌研究协会标准评估，定义pCR为原发灶和淋巴结均无存活肿瘤细胞，主要病理缓解（MPR）为原发灶存活肿瘤≤10%。

术后辅助免疫治疗决策由多学科团队根据病理分期、PD-L1表达、体力状态等因素制定。研究主要终点为无复发生存期（RFS）和总生存期（OS），采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析生存差异，并通过倾向性评分匹配（PSM）平衡年龄、性别、吸烟史等混杂因素。利用最大化选择秩统计法确定辅助免疫治疗周期的最佳阈值，并评估治疗相关不良事件。

结果

1、患者特征与生存分析

研究共纳入438例接受新辅助化疗免疫治疗的可切除NSCLC患者，其中29.7%（130例）达到pCR。176例（40.2%）患者术后接受了辅助免疫治疗，中位治疗周期为11。倾向性评分匹配（PSM）前数据显示，接受辅助免疫治疗的患者较年轻（中位年龄62岁 vs. 65岁），且更可能为男性（90.3% vs. 93.8%），但两组在吸烟史、PD-L1表达水平和病理类型（鳞癌占比67.6% vs. 65.9%）方面无显著差异。通过PSM匹配后，352例患者（辅助组与观察组各176例）的基线特征完全平衡，包括年龄（≥65岁占比40.3% vs. 40.9%）、性别（男性90.3% vs. 93.8%）、PD-L1表达（阳性率48.9% vs. 51.1%）及病理N分期（N2占比21.0% vs. 19.9%）等（表1）。

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表1. PSM配对后患者基线特征对比

无论是否进行PSM匹配，接受辅助免疫治疗的患者RFS和OS均更优（图1）。匹配后队列（352例）分析显示，辅助治疗组较观察组显著改善RFS（HR=0.63，95%CI 0.41-0.98，p=0.037）和OS（HR=0.27，95%CI 0.13-0.57，p<0.001）。3年RFS率分别为68.2% vs. 54.1%，3年OS率为89.3% vs. 76.5%。

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图1. 在PSM匹配前后，对比接受与不接受辅助免疫治疗的患者RFS和OS生存曲线

亚组分析进一步揭示获益人群特征。

病理类型：鳞癌患者辅助免疫治疗的RFS和OS获益显著优于非鳞癌。

PD-L1表达：PD-L1阳性患者可从辅助免疫治疗中获益更多。

病理缓解状态：MPR患者接受辅助治疗的RFS（HR=0.41）和OS（HR=0.12）改善尤为显著，而未达MPR者仅OS有边缘性获益（HR=0.44，p=0.058）。

2、治疗周期与生存关系

尽管1年（12个周期）是临床试验常用疗程策略，但仅47.2%患者完成全程治疗。分析显示，延长治疗至12个月以上可进一步改善RFS（HR=0.40，p=0.013）（图2A），但这一方案伴随更高的3-5级不良事件发生率。

通过阈值分析，6个周期被确定为生存差异的最大分界点（标准化对数秩统计量=4.12）（图2C-D）。完成≥6个周期的患者RFS风险降低71%（HR=0.29，p=0.001）（图2B），进一步比较不同周期数发现：3个周期（HR=0.33）、9个周期（HR=0.33）和18个周期（HR=0.32）的疗效相近，但6个周期的完成率最高（69.3%），且3-5级不良事件发生率低于12个周期组。

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图2. 辅助免疫治疗周期数与预后的关系。（A）接受≥12个周期与<12个周期辅助免疫治疗患者的RFS对比；（B）接受≥6个周期与<6个周期辅助免疫治疗患者的RFS对比；（C）辅助免疫治疗周期数的分布直方图（中位数=11个周期）；（D）辅助免疫治疗周期数阈值分析。

3、安全性数据

辅助免疫治疗总体耐受性良好，3-5级不良事件发生率随周期数增加而上升：<6个周期组为5.6%，≥6个周期组为10.7%，但均未出现致死性不良事件（表2）。
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表2. 安全性数据对比

结论

本研究首次通过大样本数据证实，新辅助化疗联合免疫治疗后追加辅助免疫治疗可显著改善可切除NSCLC患者的长期生存，尤其对鳞癌、PD-L1阳性及达到MPR的亚群效果更为显著。更重要的是，研究突破性地提出“6个周期”作为平衡疗效与安全性的关键阈值——这一方案不仅使近70%患者完成治疗，且3年RFS率超70%，为临床提供了更可行的选择。

尽管回顾性设计和样本量限制需前瞻性试验验证，但这一发现为围术期免疫治疗策略优化提供了强有力依据。未来需进一步探索非MPR患者的替代治疗方案（如靶向或强化化疗），并基于生物标志物开发个体化辅助治疗模式。

参考文献

Dong Y, Xu L, Wen J, et al. Prognostic Impact of Adjuvant Immunotherapy in Patients With Resectable NSCLC After Neoadjuvant Chemoimmunotherapy: A Brief Report. JTO Clin Res Rep. 2024;6(1):100763. Published 2024 Nov 12. doi:10.1016/j.jtocrr.2024.100763。

审批编号：CN-159176

过期日期：2025-08-16

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally