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III期NSCLC放化疗疗效预测模型

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约四分之一在接受标准放化疗后1年内死亡，意味着这些患者可能承受了治疗副作用却未获得生存获益。荷兰马斯特里赫特大学最新开发的预后模型，首次整合临床指标与血液免疫标志物（IL-6、sPD-L1等），可在治疗前精准识别23.7%的高危患者。这项2025年5月发表于《Lung Cancer》期刊的研究，为个体化治疗决策提供了重要工具，有望避免无效治疗并引导高危患者进入强化治疗方案。

研究背景

III期非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌初诊病例的三分之一，患者5年生存率仅为13%（IIIC期）至36%（IIIA期）。当前标准治疗——同步放化疗（CRT）序贯度伐利尤单抗免疫维持——虽将5年生存率提升至43%，但仍有17%-25%的患者在治疗开始后1年内死亡，承受了治疗毒性却未获生存获益，即"无效治疗"。更严峻的是，目前缺乏临床可用的预测工具：PD-L1表达等现有标志物预测价值有限（PACIFIC亚组分析显示PD-L1<1%患者仍能从度伐利尤单抗获益），且无法反映个体免疫状态动态变化。

放疗和化疗通过诱导免疫原性细胞死亡影响抗肿瘤免疫，但具体机制尚未明确。研究表明，放疗可激活STING通路促进T细胞浸润，而铂类化疗可能耗竭淋巴细胞。然而，患者基线免疫状态存在显著个体差异——例如循环sPD-L1水平可相差百倍——这些差异如何影响治疗反应仍是未解之谜。既往小规模研究提示IL-6、IP-10等炎症因子可能与预后相关，但在大样本III期肺癌队列中缺乏验证。

本研究旨在解决三大核心问题：1）能否通过治疗前血液免疫标志物捕获个体化免疫状态？2）这种状态是否独立于临床因素（如体能状态、分期）影响生存？3）能否建立可临床应用的预测模型，识别可能接受无效治疗的高危人群？

研究方法

探索队列纳入328例2004-2020年接受CRT的III期NSCLC患者（MAASTRO生物库研究NCT01084785），验证队列39例患者（前瞻性研究NCT02921854/NCT04432142）。所有患者在放疗前2周内采集血液样本，通过电化学发光技术检测15种免疫相关蛋白（包括IL-6、IP-10、sPD-L1等），同时收集临床指标（年龄、体能状态、分期、化疗方案）。采用Youden指数确定各生物标志物的最佳截断值，通过多变量逻辑回归分析筛选独立预测因子，最终构建包含临床与生物标志物的综合列线图模型。模型效能通过ROC曲线和Kaplan-Meier生存分析验证。

结果

1. 患者特征

探索队列共纳入328例患者，患者特征见表1。平均年龄为64.89（±9.4）岁，63.1%为男性。独立验证队列包括39例患者，平均年龄为63.3（±8.8）岁，53.8%为男性。在两个队列中，放化疗均包括铂类双药化疗和放疗（60-66 Gy，2 Gy/次，5次/周）。探索队列的中位随访时间显著更长：139.0（95%CI：119.4-158.6）个月 vs. 28.9（95%CI：0.0-71.9）个月（p<0.001）。两个队列的其他临床特征总体平衡。在探索队列中，中位总生存期（OS）为22.0个月（95%CI：17.5-26.5），1年、2年和5年OS率分别为67.7%、49.4%和28.4%（图1）。在验证队列中，中位OS未达到（NR，95%CI：NR-NR），1年、2年和5年OS率分别为76.9%、71.0%和51.1%。

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表1. 探索和验证队列患者基线特征

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图1. 探索和验证队列患者OS生存曲线

2. 预后模型的开发

考虑纳入预后模型的临床变量包括年龄、性别、BMI、PS、肿瘤分期和化疗给药顺序。标准血液参数包括CRP、白蛋白和LDH。单因素Cox回归分析确定PS≥2（HR=2.43，95%CI：1.30-4.54，p=0.005）、IIIC期肿瘤（HR=2.46，95%CI：1.33-4.57，p=0.004）和序贯化疗（HR=1.839，95%CI：1.20-2.83，p=0.005）是OS<1年的个体危险因素（表2）。

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表2. 1年OS预后因素的Cox回归分析

对OS<1年最具鉴别力的免疫相关生物标志物是IL-6（OR：2.930，95%CI：1.817-4.725，p<0.001）、TNF-α（OR：2.257，95%CI：1.366-3.729，p=0.001）、IP-10（OR：2.269，95%CI：1.401-3.675，p<0.001）和sPD-L1（OR：4.002，95%CI：2.439-6.564，p<0.001）。Log-Rank统计显示，IL-6（36.0个月，95%CI：26.7-45.3 vs. 13.0个月，95%CI：10.1-15.9）、TNF-α（33.0个月，95%CI：22.6-43.4 vs. 18.0个月，95%CI：13.8-22.2）和sPD-L1（33.0个月，95%CI：24.4-41.6 vs. 10.0个月，95%CI：6.6-13.4）的低表达组和高表达组的中位OS存在显著差异（图2）。

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图2. 对比不同亚组患者的OS生存曲线

多变量Logistic回归模型中包含的变量为PS、肿瘤分期、化疗顺序、IL-6、IP-10和sPD-L1（图3）。治疗开始后OS<1年的独立危险因素中，效应量最大的是PS≥2（OR=2.89，95%CI：1.25-6.66，p=0.013）、IIIC期肿瘤（OR=3.07，95%CI：1.37-6.9，p=0.007）、序贯化疗（OR=2.07，95%CI：1.19-3.62，p=0.010）、IL-6>4.5 pg/ml（OR=2.17，95%CI：1.27-3.70，p=0.005）、IP-10>607.8 pg/ml（OR=1.58，95%CI：0.92-2.73，p=0.099）和sPD-L1>155.7 pg/ml（OR=3.24，95%CI：1.90-5.54，p<0.001）。

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图3. 训练队列中，OS<1年危险因素逻辑回归分析森林图

3. 预后列线图的开发与验证

基于多变量Logistic回归模型开发了列线图（图4A）。为这些变量中的每个亚组分配分数，通过计算总分并在总分量表上定位，可确定接受放化疗后OS<1年的预测概率。探索队列中预后列线图的曲线下面积（AUC）为0.774（95%CI：0.716-0.832），验证队列中为0.734（95%CI：0.565-0.902）。仅使用临床变量构建的模型的AUC为0.716（95%CI：0.653-0.779），仅使用免疫生物标志物IL-6、IP-10和sPD-L1构建的模型的AUC为0.732（95%CI：0.669-0.795）（图4B-C）。

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图4. OS<1年的预后列线图（A），及其ROC曲线（B）和仅使用免疫生物标志物构建预后模型的ROC曲线（C）

4. 风险分层与生存

为评估列线图的准确性，根据患者放化疗后OS<1年的预测概率将其分为三个风险组。在探索队列中，患者被分为低风险（0.0-<0.5）、中风险（0.5-<0.6）和高风险（≥0.6）。高风险组占总人群的14.6%，中风险组占9.1%，低风险组占76.2%。高风险组的中位OS为6.0个月（95%CI：2.1-9.9），中风险组为9.0个月（95%CI：2.6-15.4），低风险组为33.0个月（95%CI：25.0-41.0）（图5A）。高风险组与低风险组（HR：2.91，95%CI：2.10-4.03，p<0.001）以及中风险组与低风险组（HR：2.49，95%CI：1.66-3.72，p<0.001）之间存在显著差异。低风险组、中风险组和高风险组的1年OS率分别为77.6%、46.7%和29.2%。

由于验证队列中的患者样本量有限，仅将患者分为低风险（0.0-<0.5）或高风险（≥0.5）。高风险组占总人口的10.5%，中位OS未达到。Cox回归分析显示存在显著差异（高风险 vs. 低风险，HR：6.15，95%CI：1.56-24.19，p=0.009）。低风险组和高风险组的1年OS率分别为82.4%和25.0%（图5B）。

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图5. 在训练（A）和验证（B）队列中，对比不同预后风险分层患者的OS生存曲线

结论

该模型首次整合临床指标（体能状态、分期、化疗方案）与免疫生物标志物（IL-6、sPD-L1），可精准识别放化疗高危患者（约23.7%），指导临床决策如强化免疫治疗或新型临床试验入组。局限性包括：1）32.6%探索队列患者在血液采样前已接受化疗，可能影响标志物水平；2）未动态监测治疗反应（如ctDNA变化）；3）验证队列样本量较小（N=39）。未来需在前瞻性研究中验证模型对个体化治疗策略的指导价值。

参考文献

Vaes RDW, Cortiula F, Lyu S, et al. Chemoradiotherapy efficacy in patients with stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): A prognostic clinical and biomarker-based model. Lung Cancer. 2025;203:108541. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108541。

审批编号：CN-161402

过期日期：2025-09-09

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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III期NSCLC放化疗疗效预测模型