2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）于2月17至19日在旧金山以线上线下相结合的形式举行。本次大会共12项研究入选口头报告，其中前列腺癌有4项，分别是PROpel、MAGNITUDE、ARASENS和PRESIDE研究。PARP抑制剂和新型内分泌治疗成为前列腺癌口头报告专场最炫耀的明星。
PROpel研究中期分析：奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC改善全人群rPFS，无论HRR状态[1]
背景
临床研究中，接受一线治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者的中位生存期大约在3年左右。而在临床实践中，这类患者大约有一半只接受了一线治疗，中位生存期不足2年。因此，改善mCPRC一线治疗效果的需求巨大。Ⅲ期PROfound研究中，PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利单药较新型内分泌治疗（NHA）恩扎卢胺或阿比特龙显著延长同源重组修复（HRR）基因改变（BRCA1、BRCA2和ATM）mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），并因此获FDA突破性疗法认定。而临床前研究表明PARPi与NHA联用有协同抗肿瘤作用。针对既往接受过多西他赛治疗的未经同源重组修复（HRR）状态选择的mCRPC患者的Ⅱ期研究中，奥拉帕利+阿比特龙较安慰剂+阿比特龙延长患者rPFS（Clarke N，2018）。Ⅲ期PROpel研究旨在评估奥拉帕利+阿比特龙在mCRPC一线治疗中的疗效和安全性。
方法
PROpel是一项全球性、随机、双盲、Ⅲ期临床研究，入组一线mCRPC患者，未筛选HRR状态，允许在转移性的激素敏感前列腺癌阶段接受过多西他赛治疗，除阿比特龙外的其他NHA要求至少在入组前1年停药。患者以1∶1的比例随机接受奥拉帕利300mg bid+阿比特龙1000mg qd（n=399），或安慰剂+阿比特龙1000mg qd（n=397）。两组都同时联合泼尼松/泼尼松龙5 mg bid。主要终点是研究者评估的rPFS，关键的次要终点为OS。其他终点包括至首次后续治疗或死亡的时间（TFST）、至二次进展或死亡的时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、HRR突变率（回顾性检测）、健康相关生活质量、安全性和耐受性。
结果
主要终点：奥拉帕利+阿比特龙较安慰剂+阿比特龙显著延长研究者评估的rPFS 8.2个月，疾病进展或死亡风险降低34%，中位rPFS分别为24.8个月和16.6个月（HR=0.66，P<0.0001；图1）。
图1. 研究者评估的rPFS
预先设定的rPFS亚组分析显示，所有亚组的rPFS均有改善，无论检测到（HR=0.50)还是未检测到（HR=0.76）HRR突变（图2）。
图2. rPFS亚组分析
由独立盲审中心（BICR）评估的rPFS，奥拉帕利+阿比特龙组较安慰剂+阿比特龙组延长11.2个月，两组分别为27.6个月和16.4个月，疾病进展或死亡风险降低39%（HR=0.61，P<0.0001）。
OS数据尚不成熟。奥拉帕利+阿比特龙组有OS更好的趋势（HR=0.86；图3）。
图3. OS结果
奥拉帕利+阿比特龙组和安慰剂+阿比特龙组的TFST分别为25.0个月和19.9个月（HR=0.74，P=0.004），中位PFS2均未达到（HR=0.69，名义P=0.0184），结果支持奥拉帕利+阿比特龙组的长期获益。
ORR在两组分别为58.4%和48.1%，奥拉帕利+阿比特龙组较对照组提升10.3%。
安全性方面：奥拉帕利+阿比特龙组与安慰剂+阿比特龙组最常报告的≥3级不良事件（AE）为贫血(15.1% vs 3.3%)；两组分别有13.8% 与7.8%的患者因AE而停用奥拉帕利或安慰剂；导致阿比特龙停药的AE发生率相似（8.5% vs 8.8%）。
两组的生活质量相似。
结论
在此次中期分析中，PROpel研究达到了主要目标，奥拉帕利+阿比特龙用于mCRPC患者的一线治疗较安慰剂+阿比特龙显著改善rPFS，中位rPFS超过2年，结果兼具临床和统计学上的双重意义，且获益不限HRR状态。次要终点也支持奥拉帕利+阿比特龙的获益。奥拉帕利+阿比特龙的安全性和耐受性特征与单个药物的已知安全性特征一致，该方案对生活质量无损害，使得多数患者能坚持治疗。PROpel是首项证明PARPi联合NHA用于无论HRR状态的mCRPC患者一线治疗有协同作用的Ⅲ期研究。
MAGNITUDE研究首次发布中期结果：尼拉帕利+阿比特龙和泼尼松一线治疗显著改善HRR基因改变mCRPC患者的rPFS[2]
背景
约20%的mCRPC携带HRR相关基因改变，且对PARPi（如尼拉帕利）治疗敏感。雄激素受体（AR）信号传导能够调节前列腺癌的DNA修复，因此PARPi联合雄激素受体通路靶向治疗可能有协同作用。Ⅲ期MAGNITUDE研究旨在评估尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）是否可改善伴/不伴HRR相关基因改变的mCRPC患者的结局。
方法
MAGNITUDE是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。入组一线mCRPC患者，如既往接受过针对mCRPC的AAP治疗但≤4个月，也允许入组。前瞻性筛选HRR生物标志物（BM）状态：HRR BM+ panel包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2和PALB2。计划入组HRR BM+患者400例，HRR BM-患者600例，这两类患者均按1∶1比例随机接受尼拉帕利（200 mg qd）+ AAP或安慰剂+ AAP治疗。主要终点是独立盲审中心（BICR）评估的rPFS。次要终点包括至开始细胞毒化疗的时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和OS。其他终点包括至PSA进展时间（TTPP）、ORR、PFS2、至疼痛进展时间和患者报告结果。
结果
HRR BM-队列：
在HRR BM-患者入组233例时，针对该队列预先设定的早期无效分析表明，尼拉帕利+APP对该类患者无获益且毒性增加，该队列停止入组。
HRR BM+队列：
本次分析的数据截止日期为2021年10月8日，共423例HRR BM+患者入组，尼拉帕利+ AAP组212例，安慰剂+ AAP组211例。中位年龄为69岁，23%既往接受过AAP一线治疗，21%有内脏转移，53%有BRCA1/2突变。
BRCA1/2突变患者中，中位随访时间为16.7个月，尼拉帕利+AAP较安慰剂+AAP显著改善患者rPFS：BICR评估的中位rPFS分别为16.6个月和10.9个月，疾病进展或死亡风险降低47%（HR=0.53，P=0.0014；图4）；研究者评估的结果与之一致（中位rPFS分别为19.3个月和12.4个月，HR=0.50，名义P=0.0006；图4）。
图4. BRCA1/2突变患者的rPFS结果
所有HRR BM+患者中，中位随访时间为18.6个月，rPFS也显著改善：BICR评估的中位rPFS在两组分别为16.5个月和13.7个月，尼拉帕利+AAP较安慰剂+AAP降低疾病进展或死亡风险27%（HR=0.73，P=0.0217；图5）；研究者评估的结果与之一致（中位rPFS分别为19.0个月和13.9个月，HR=0.64，名义P=0.0022；图5）。
图5. 所有HRR BM+患者的rPFS结果
针对所有HRR BM+患者的预先设定的rPFS亚组分析显示，尼拉帕利+AAP在各亚组的获益一致。
此外，尼拉帕利+ AAP还显著延迟了HRR BM+患者的TTCC（HR=0.59）、TTSP（HR=0.69）和TTPP（HR=0.57），并使ORR翻倍（相对危险度=2.13）。OS数据尚不成熟，但有尼拉帕利+AAP组更优的趋势（HR=0.767，名义P=0.1682）。
安全性方面，尼拉帕利+AAP联合治疗的安全性可控，未观察到新的安全性信号，患者的健康相关生活质量能够保持。HRR BM+患者中，尼拉帕利+AAP组和安慰剂+AAP组分别有67.0%和46.4%的患者发生3/4级治疗期间不良事件（TEAE），10.0%和4.7%的患者因AE停止尼拉帕利或安慰剂治疗。
结论
MAGNITUDE研究表明，尼拉帕利+AAP用于HRR BM- mCRPC患者无获益。而在HRR BM+患者中，尼拉帕利+AAP可显著改善rPFS和其他临床相关结局。
ARASENS研究：达罗他胺较安慰剂联合ADT+多西他赛用于激素敏感型前列腺癌患者显著延长OS[3]
背景
达罗他胺是一种结构独特的强效雄激素受体抑制剂，在针对非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的Ⅲ期ARAMIS研究中，该药与安慰剂相比可改善OS和无转移生存期，且AE发生率较低。而基于OS改善的1类证据，多西他赛联合雄激素剥夺治疗（ADT）已成为转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）的标准治疗。ARASENS研究旨在评估达罗他胺联合ADT和多西他赛是否能延长mHSPC患者的OS。
方法
ARASENS是一项国际性的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期研究，入组ECOG PS为0/1的mHSPC患者，按1∶1随机分配，给予达罗他胺600 mg bid+ADT+多西他赛，或安慰剂bid+ADT+多西他赛。根据疾病程度（M1a vs M1b vs M1c）和碱性磷酸酶（ALP）水平（< vs ≥正常值上限）进行分层。
主要终点为OS。次要终点包括至CRPC时间、至疼痛进展时间、至首次发生症状性骨骼事件（SSE）时间和至开始后续系统性抗肿瘤治疗时间、至疾病相关躯体症状恶化时间、至开始使用阿片类药物连续≥7天的时间以及安全性。
结果
2016年11月至2018年6月，共1306例患者随机入组，达罗他胺组651例，安慰剂组655例，两组的中位年龄均为67岁。
本次分析的数据截止日期为2021年10月25日。达罗他胺组与安慰剂组的中位OS分别为未达到 vs 48.9个月，4年OS率分别为62.7% vs 50.4%，达罗他胺较安慰剂降低死亡风险32.5%（HR=0.68，P<0.001；图6）。
图6. OS结果
尽管安慰剂组接受后续延长生命的系统性抗肿瘤治疗的患者显著多于达罗他胺组（75.6% vs 56.8%），但仍观察到达罗他胺组OS显著改善。
针对OS的亚组分析显示，OS获益见于所有亚组（图7）。
图7. OS亚组分析
此外，与安慰剂相比，达罗他胺显著延长至CRPC时间（中位时间未达到 vs 19.1个月，HR=0.36，P<0.0001）、至疼痛进展时间（中位时间未达到 vs 27.5个月，HR=0.79， P=0.01）、至首次SSE时间（中位时间未达到 vs 未达到，HR=0.71， P=0.02）和至开始后续全身抗肿瘤治疗时间（中位时间未达到 vs 25.3个月，HR=0.39， P＜0.001）。
安全性方面，两个治疗组间的TEAE发生率相似，两组在多西他赛重叠治疗期间最常见TEAE（≥10%）的发生率最高。达罗他胺组和安慰剂组的3/4级TEAE发生率分别为66.1%和63.5%，主要由中性粒细胞减少症引起（分别为33.7%和34.2%）。因TEAE导致达罗他胺和安慰剂治疗终止的患者比例分别为13.5%和10.6%。
结论
在mHSPC患者中，与ADT联合多西他赛单药治疗相比，达罗他胺联合ADT+多西他赛显著延长OS并改善关键次要终点。两个治疗组的TEAE发生率相似。达罗他胺联合ADT+多西他赛将成为mHSPC患者的新标准治疗。
PRESIDE研究：恩扎卢胺+ ADT治疗进展且未经化疗的mCRPC患者，继续恩扎卢胺治疗并联合多西他赛和泼尼松龙，PFS仍获益[4]
背景
恩扎卢胺已被美国FDA批准用于mHSPC和CRPC（无论是否转移）患者的治疗，该药被证明能显著延长OS。临床前和临床研究显示恩扎卢胺序贯多西他赛的治疗顺序限制了多西他赛的有效性，然而也有研究显示在mCRPC在疾病进展后继续靶向雄激素受体可能会有临床获益。
PRESIDE研究旨在比较恩扎卢胺+多西他赛+泼尼松龙与安慰剂+多西他赛+泼尼松龙用于恩扎卢胺治疗进展后未接受化疗的mCRPC患者的疗效。该研究的设计是基于这样一个假设：继续使用恩扎卢胺会维持对治疗有效肿瘤病灶的控制，而多西他赛则针对那些通过其他途径来增强生存和增殖能力的克隆亚群。
方法
PRESIDE入组在接受促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂/拮抗剂即ADT治疗期间或双侧睾丸切除术后出现疾病进展且未接受过化疗的mCRPC患者。
患者在第1阶段（P1）接受开放标签的恩扎卢胺（160 mg/d）+ ADT治疗。自基线至第13周 PSA应答变化≥50%但随后进展的受试者有资格进入研究的第2阶段（P2）。P2患者接受多西他赛（75mg/m2 q3w）+泼尼松龙（10 mg/d）+ADT治疗，并随机接受恩扎卢胺（160 mg/d）或安慰剂。详见图8。研究的主要终点为PFS（P2的进展定义为自随机化始至影像学/临床进展或死亡）。次要终点包括至PSA进展时间（TTPP）（增加≥25%；绝对增加≥2 ng/ml）、至PSA缓解时间、ORR和安全性。
图8. 研究设计
结果
在P1中，研究共纳入687例患者接受恩扎卢胺治疗；在P2中，有273例患者被随机分组，271例接受治疗，恩扎卢胺组和安慰剂组分别为136例和135例。P2阶段两组之间的基线人口统计学和疾病特征基本平衡。
结果显示，恩扎卢胺组和安慰剂组的中位PFS分别为9.53个月和8.28个月，恩扎卢胺降低疾病进展或死亡风险28%（HR=0.72，P=0.027；图9）。主要终点达到。
图9. PFS结果
针对PFS的亚组分析显示，各亚组的PFS获益与总体人群一致。
ENZA组还显著延迟TTPP（8.44个月 vs 6.24个月，HR=0.58，P=0.002）；并改善从基线到第13周期间任何时间点的PSA反应，第13周时PSA水平与基线相比的下降幅度在恩扎卢胺组和安慰剂组分别为37.12%和9.11%；ORR在两组分别为31.6%和25.9%（P=0.142），在数值上以恩扎卢胺组更优。
安全性分析显示，恩扎卢胺组和安慰剂组的任何级别和3/4级TEAE 发生率均相似，导致停药的TEAE发生率分别为8.8%和6.7%。药物相关TEAE发生率相似（46.3% vs 41.5%）。每组各有90.4%的患者报告多西他赛相关性TEAE。总体来看，恩扎卢胺联合多西他赛安全性可接受
结论
恩扎卢胺+ADT治疗期间疾病进展的患者，继续接受恩扎卢胺治疗并联合多西他赛，较安慰剂联合多西他赛显著改善PFS，且安全性可接受。该研究的结果提示，对于某些在恩扎卢胺单药治疗时进展的mCRPC患者，继续恩扎卢胺治疗并加用多西他赛有临床获益，或可成为这类患者新的治疗选择。
[1] Saad F, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2022 ASCO-GU, Oral 11.
[2] Chi KN, Rathkopf DE, Smith MR, et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients(pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. 2022 ASCO-GU, Oral 12.
[3] Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with and rogen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial. 2022 ASCO-GU, Oral 13.
[4] Merseburger AS, Attard G, Boysen G, et al. A randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled, phase 3b study of the efficacy and safety of continuing enzalutamide (ENZA) in chemotherapy-naïve, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with docetaxel (DOC) plus prednisolone (PDN) who have progressed on ENZA: PRESIDE. 2022 ASCO-GU, Oral 15.
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