过去十年内，转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的治疗取得了关键性进展，尤其是一/二线治疗策略中针对程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)等的特异性抗体惊艳亮相，使部分患者生存期明显延长。这是否意味着肺癌患者的一线免疫治疗道路就此一帆风顺？近日，一篇发表在国际顶尖期刊Journal of Clinical Oncology上的综述介绍了mNSCLC在一线免疫治疗领域的现状并阐述了当前个体化免疫治疗最佳选择面临的挑战，根据研究得出的概念性结论探讨NSCLC的免疫治疗前景。
研究背景
免疫检查点抑制剂治疗的实施显著改善了晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗结局。近年来，免疫检查点抑制剂相关的单药治疗以及联合治疗陆续获得适应症审批。根据最新治疗试验报告，当前对不同治疗机会的概述提供了对转移性NSCLC一线免疫治疗领域复杂和不断发展的见解。转化生物标志物的分析结果和相关治疗决策推进临床试验结果向真实世界经验转变（图1.FDA和EMA批准与转移性非小细胞肺癌注册研究相关的一线免疫治疗时间轴）。本概述可能有助于临床肿瘤学家为其转移性NSCLC患者做出治疗决策并选择合适的免疫单药治疗或组合治疗方案。
图1.FDA（美国食品药品监督管理局）和EMA（欧洲药品管理局）批准与转移性非小细胞肺癌注册研究相关的一线免疫治疗时间轴
关键实验概述
KEYNOTE-024研究
305例TPS评分PD-L1为50%的患者被随机分配接受帕博利珠单抗（200mg，每3周，最长2年）和含铂化疗，在疾病进展时化疗组可交叉至帕博利珠单抗组。
结果显示，帕博利珠单抗可显著改善中位无进展生存期（PFS）（帕博利珠单抗组 vs.化疗组为10.3个月 vs. 6.7个月），缓解率（RR）也有所改善(44.8% vs. 27.8%)，3-4级治疗相关不良事件(TRAE)的发生率降低（26.6% vs.53.3%），生存期出现临床意义上的延长（5年中位OS：26.3个月 vs.13.4个月），5年OS率升高一倍(31.9% vs.16.3%)。
KEYNOTE-189研究
在非鳞状细胞（Non-Sq）肺癌患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组的主要终点：中位OS均得到改善（22.0个月 vs.10.6个月），交叉率为57%；PFS也得到改善（HR=0.50[0.41-0.59]），同时未损害生活质量。免疫化疗的3年OS几乎高出一倍(31.3% vs.17.4%)；接受帕博利珠单抗联合化疗的患者4年OS为79.6%。在所有经肿瘤比例评分（TPS）评估的PD-L1亚组和患者疾病特征（如脑或肝转移）亚组中均观察到获益。
KEYNOTE-407研究
在鳞状细胞（Sq）肺癌患者中，随访3年后，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合卡铂＋白蛋白型紫杉醇治疗改善了PFS（8.0个月 vs. 5.1个月）和OS（17.2个月 vs.11.6个月）。其中有效交叉率约为51%。3年OS率分别为30%和18%。在两种经TPS评分的PD-L1亚组中，帕博利珠单抗组的PFS获益相当（PD-L1 ≥1%，HR=0.53；PD-L1<1%，HR=0.68），PD-L1≥1%肿瘤组的OS获益显著(PD-L1≥1% vs. PD-L1<1%：HR=0.68 vs. HR=0.78)。
IMpower-150研究
该实验对比评估了阿特珠单抗-贝伐珠单抗-卡铂-紫杉醇方案(ABCP)、阿特珠单抗-卡铂-紫杉醇方案(ACP)与贝伐珠单抗-卡铂-紫杉醇方案(BCP)治疗非鳞状mNSCLC的疗效。
中位随访39个月后，在意向治疗野生型人群中，与BCP相比，ABCP改善了两个共同主要终点，即PFS(HR =0.57[0.48-0.67])和OS（19.5个月 vs.14.7个月）；BCP组几乎50%的患者在进展时换用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。患者总体健康状况未出现临床意义上的恶化。
在事后分析中，无论KRAS突变状态如何，均发生了ABCP获益。与BCP组相比，ACP组，未报告显著的OS改善（19.0个月 vs.14.7个月）。
KEYNOTE-042研究
1274例未经治疗的经TPS评估PD-L1≥1%的mNSCLC患者随机接受帕博利珠单抗治疗（35个周期，200 mg，每3周一次）或化疗。帕博利珠单抗组显示OS显著延长（中位OS:16.7个月 vs.12.1个月）。
在经TPS评估PD-L1≥50%的肿瘤中观察到帕博利珠单抗组极其显著的生存获益（中位OS：20个月vs.12.2个月；HR=0.69[0.56-0.85]）,而PD-L1表达1%-49%肿瘤中帕博利珠单抗组的OS获益似乎与化疗相似（中位OS：13.4个月 vs.12.1个月）。根据这些结果，美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准帕博利珠单抗作为PD-L1表达为50%的肿瘤的一线治疗。
IMpower-130研究
在非鳞状细胞肺癌中，比较阿特珠单抗-卡铂-白蛋白结合型紫杉醇(ACnP)方案与化疗的疗效，ACnP组达到了主要终点，OS得以改善（HR=0.79[0.64-0.98]；P＝5.033），化疗组有60%患者因疾病进展而接受ICI治疗。在所有PD-L1分层中，ACnP组的PFS获益显著。相比之下，根据PD-L1分层，OS在数值上更佳，但无统计学意义。此外，在EGFR突变肿瘤中，与化疗相比，ACnP未改善结局。IMpower-130已获得FDA和EMA的批准。
IMpower-110研究
在572例未经治疗的PD-L1≥1%mNSCLC患者中对比阿特珠单抗治疗与含铂化疗的生存获益。在205例PD-L1高表达患者亚组中，阿特珠单抗组OS显著改善（中位OS：20.2个月 vs.13.1个月），PFS也有所延长（中位PFS：8.1个月 vs.5.0个月），同时RR增加(38.3% vs.28.6%)。与既往试验有所不同，该试验不允许交叉用药，仅35%PD-L1高表达患者在进展时换用ICI治疗。
经过31.3个月随访后，最新探索性分析结果显示，OS获益降低（中位OS：20.2个月vs.14.7个月；HR=0.76[0.54-1.09]）。FDA和EMA批准阿特珠单抗单药治疗高表达PD-L1的mNSCLC患者。
CheckMate-227研究
在PD-L1表达阳性肺癌患者中对比评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、单纯化疗和纳武利尤单抗治疗疗效，而在PD-L1阴性肿瘤中，对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、单纯化疗或化疗联合纳武利尤单抗治疗疗效。
该联合治疗在PD-L1阳性NSCLC中获得FDA批准，但纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗在PD-L1阴性患者中的获益也具有临床意义。
CheckMate-9LA研究将719例患者（不考虑PD-L1表达）随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期化疗组与4个周期单独化疗组。达到OS主要终点（中位OS：15.8个月vs.11.0个月；HR=0.72[0.61-0.86]），导致FDA和EMA批准该方案。免疫联合化疗成功缓解了生存期的早期下降情况，与单纯化疗组相比，免疫联合化疗组的2年OS分别达到38%，与先前研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗达到的疗效相似（PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤的2年OS率为40%）。
EMPOWER-Lung 01研究
在563例PD-L1≥50%mNSCLC患者中，与化疗相比，cemiplimab显著改善了两个共同主要终点，即PFS（中位PFS：8.2个月vs. 5.7个月；HR=0.54[0.43-0.68]）和OS（终点未达到 vs.14.2个月；HR=0.57[0.42-0.77]）。交叉率达到74%。cemiplimab组报告的3-4级TRAE发生率低于化疗组(28%vs 39%)。在探索性回顾性分析中，在PD-L1表达极高(≥90%)的肿瘤中观察到显著生存获益，与其他类型PD-1单抗报告的回顾性分析相似。最近，FDA和EMA批准cemiplimab作为PD-L1表达为50%的mNSCLC患者的一线治疗。
临床相关性试验分类阐述
一线免疫单药治疗
在众多可识别患者获益的潜在生物标志物中， PD-L1表达状态作为诸多研究中临床相关密切的预测标志物脱颖而出。
根据二线治疗的初步结果启动的前瞻性随机III期临床试验评估了抗PD-(L)1抗体单药治疗与铂类药物化疗相比在一线治疗基因组（如EGFR或ALK）无改变的mNSCLC患者中的生存获益（图2.评估免疫检查点抑制剂单药治疗一线治疗非小细胞肺癌的两种组织学结局的III期试验）。
相关研究：
KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、EMPOWER-Lung 01、IMpower-110
图2.评估免疫检查点抑制剂单药治疗一线治疗非小细胞肺癌的两种组织学结局的III期试验
一线化疗联合治疗
最新研究表明，PD-1/PD—L1治疗与细胞毒性化疗联合使用具有安全性和有效性，因此目前这种联合治疗是大多数mNSCLC患者的常规治疗。
尚不清楚化疗是否可以通过正交、独立作用或通过协同、诱导免疫原性细胞死亡（包括递呈肿瘤抗原和促炎性细胞因子）使患者获益。然而，目前已有多项III期临床试验评估了化疗+ICI联合治疗在鳞状/非鳞状mNSCLC一线治疗中的疗效（图3.评估非鳞状非小细胞肺癌一线治疗中免疫化疗策略的III期试验及其结局，图4.评估免疫化疗策略在鳞状非小细胞肺癌一线治疗中的疗效的III期试验）。
相关研究：
KEYNOTE-189、IMpower-132、IMpower-150、IMpower-130、KEYNOTE-407
图3.评估非鳞状非小细胞肺癌一线治疗中免疫化疗策略的III期试验及其结局
图4.评估免疫化疗策略在鳞状非小细胞肺癌一线治疗中的疗效的III期试验
一线免疫联合治疗
PD-1和CTLA-4是互补的抑制剂共受体，可调节T细胞反应，同时阻断两种受体对多种不同类型肿瘤均有效。
单臂I期和II期研究证明，与PD-1单药治疗相比，PD-1 + CTLA-4联合阻断治疗疗效增加，这促使III期研究在一线NSCLC患者中的开展，以评价PD-1+CTLA-4阻断单药治疗、与化疗以及生物标志物联合治疗的疗效（图5.评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合或不联合化疗在一线转移性NSCLC中疗效的III期试验）。
PD-1 + CTLA-4联合阻断治疗
相关研究：CheckMate-227、MYSTIC
CheckMate-227研究设计见前。在PD-L1阳性和阴性患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著改善OS（HR：PD-L1阳性为0.76，PD-L1阴性为0.64），保留化疗时，PD-L1阳性患者的4年OS为29%，PD-L1阴性为24%。
MYSTIC中，在PD-L1≥25%NSCLC患者中，对比度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗与化疗疗效，作为主要研究终点的OS未达到（HR=0.85）。
PD-1+CTLA-4双重阻滞剂联合化疗
相关研究：CheckMate-9LA、POSEIDON
CheckMate-9LA研究设计见前。无论PD-L1表达如何，联合治疗策略均可使OS获益（2年OS：PD-L<1%组为37%、PD-L≥1%组为41%，PD-L≥50%组为45%），支持在PD-L1阴性患者中进一步进行PD-L1和CTLA-4阻断治疗。
POSEIDON研究：将1013例mNSCLC患者随机分配至3组：度伐利尤单抗+曲美木单抗联合化疗组、度伐利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组。最近新闻稿宣布，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗+曲美木单抗联合化疗达到了改善OS和PFS的主要终点。计划下一步进行主要数据分析，并将与化疗联合PD-L1阻断治疗进行比较，同时量化加用CTLA-4阻断的益处。
PD-1＋CTLA-4阻断的生物标志物选择：PD-L1
相关研究：CheckMate-227、KEYNOTE-598
CheckMate-227研究设计见前。在CheckMate-227中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗达到的结局超过PD-1单药治疗PD-L1阴性患者的预期结果，表明纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗可使患者获益。在直接比较中，与纳武利尤单抗+化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者生存期出现具有临床意义的延长（4年OS：24%vs.13%）。
值得注意的是，PD-L1阴性患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗联合纳武利尤单抗相比具有更好获益（4年OS：22% vs.7%）。尽管该适应症在PD-L1阴性患者中尚未获得FDA或EMA批准，但该疗法获得了NCCN指南推荐。
KEYNOTE-598研究：在PD-L1≥50%的肺癌中检测了帕博利珠单抗联合/不联合伊匹木单抗。本研究显示PFS或OS无改善（PFS：HR=1.06，P=0.72；OS：HR=1.08，P=0.74）。但该研究的随访持续时间相对较短，同时经独立数据监查委员会审查后，研究被迫停止。
PD-1 + CTLA-4阻断的生物标志物选择：肿瘤突变负担（TMB）
相关研究：CheckMate-227、NEPTUNE
CheckMate-227研究设计见前。在接受TMB高的NSCLC（≥10突变/Mb）患者中达到了预先设定的PFS改善终点(HR=0.58；P=001)，而在TMB低的NSCLC患者中未观察到获益(HR=1.07)。在TMB高和TMB低的NSCLC患者中呈现出相似的HR，支持纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗使患者生存获益。而与TMB低的患者相比，TMB高的患者的生存结局显著改善（中位OS：23个月vs.16.2个月）。
值得注意的是，NEPTUNE研究还评价了PD-L1+CTLA-4阻断治疗一线NSCLC疗效，主要终点聚焦于高TMB患者（≥20突变/Mb），但该研究未达到研究终点。
图5.评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合或不联合化疗在一线转移性NSCLC中疗效的III期试验
临床决策启示
PD-L1≥50%中单药治疗vs联合治疗
在各种试验中，与化疗相比，ICI单药治疗在PD-L1高表达肿瘤中显示出显著且一致的疗效改善。然而，在PD-L1≥50%晚期NSCLC中添加化疗的潜在作用仍然是一个有待解决的临床相关性问题（图6.根据PD-L1表达和进展后的治疗选择采用的一线免疫治疗方案）。
相关研究：KEYNOTE 189
免疫治疗联合化疗vs.不同免疫治疗联合
免疫联合化疗在不同患者组中报告的生存期改善优于单纯化疗。在未经选择的mNSCLC患者中，不同检查点抑制剂联合/不联合短期化疗也可显著改善OS和PFS。因此，治疗选择的问题与临床决策高度相关。
相关研究：CheckMate 9LA
图6.根据PD-L1表达和进展后的治疗选择采用的一线免疫治疗方案
未来展望
基于现有随机临床试验数据，经一线治疗评价的数种新药正逐渐整合于临床决策中。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
与PD-1/PD-L1抑制剂相比，乐伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在多种癌症类型中均显示出疗效（如FDA已批准的肾细胞癌，加速批准的子宫内膜癌），并为经治患者（如NSCLC）带来生存获益。临床前模型显示的CD8浸润改善、细胞溶解分子增加和免疫抑制性骨髓细胞状态改变，在一定程度上与TKI的多能靶点和效应限制相关，但其潜在抗肿瘤协同作用的确切机制尚不清楚。
T细胞免疫受体(TIGIT)
在多项试验中正在积极评价的另一个靶点是具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)。TIGIT是一种共抑制受体，可调节T细胞和自然杀伤细胞的活化和增殖，表达模式与PD-1相似，具有双重阻断的协同抗肿瘤作用。TIGIT单药治疗产生的临床反应极小，但在与PD-(L)1阻断联合使用方面仍有应用前景。
总之，在临床决策者试图在不影响患者生存质量前提下，将mNSCLC转化为慢性疾病的过程中，一线免疫治疗显著增加了患者生存获益，增加了治愈机会。基于不同肿瘤类型的探究开启了个体化免疫治疗的新征程。对宿主和肿瘤免疫学的进一步理解将有望为发现稳定的预测性生物标志物铺平道路，以迎接更多特异性治疗策略的出现。未来，化疗联合策略、新型治疗序列和克服耐药性将是提高疾病控制率和延长生存率的有效手段。
Martin R , Jordi R , Matthew D. Hellmann , et al. First-Line Immunotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology,2022:DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.21.01497
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