多基因检测预后分析可用来识别复发风险较高的乳腺癌患者。其中21基因复发评分分析具有I级临床证据，且可预测化疗潜在获益效能，是北美使用最广泛的多基因检测方法，且被美国临床学会推荐用于淋巴结阴性、激素受体阳性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌患者治疗方案选择中。而对于淋巴结阳性的乳腺癌，21基因复发评分的化疗获益评估作用此前尚不清楚。近日一项在国际临床权威杂志 The New England Journal of Medicine 上发表的研究1显示，对于激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性且21基因复发评分为0-25的绝经后乳腺癌患者，辅助化疗对其获益不大，而对于绝经前的患者获益显著。
研究背景
多基因预后分析的发展提高了对乳腺癌患者复发绝对风险的评估精度2。其中基于21基因乳腺癌检测（Oncotype DX，Genomic Health）复发评分的临床运用是在一系列前瞻性-回顾性研究中确立的，之后在前瞻性试验中验证了其在精准个体化治疗选择中的作用 (TAILORx)。21基因复发评分范围为0-100，评分越高表示预后越差。大约三分之一新诊断出的激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者出现淋巴结阳性，这与复发风险增加有关。基于21基因复发评分在临床上可用于预测激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性乳腺癌的化疗获益，而在淋巴结阳性的乳腺癌患者中，其在预测辅助化疗获益方面的作用目前尚不清楚。
研究方法
该研究为国际多中心试验，涵盖9个国家，632个地区。招募标准包括：非炎性乳腺癌患者、至少18岁、激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结分期N1以及无远处转移。参与者必须接受过前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术，并且必须满足包含紫杉烷、蒽环类或两者联合化疗方案的条件。
根据标准处理流程，将原发性侵袭性肿瘤的代表性组织块或未染色切片直接提交给 Genomic Health 进行测试。复发评分为0-25的患者被邀请参加试验。知情同意的参与者以1:1的比例随机分配接受化学内分泌治疗或仅接受内分泌治疗。分层因素包括复发评分（0-13或14-25）、绝经前或绝经后状态以及腋窝手术类型（前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术）。随机分组后，每位参与者都将被随访15年。
研究主要终点为评估化疗对无侵袭性疾病生存率的影响，并评估相对化疗获益是否会随着复发评分的升高而增加。次要终点包括无远处复发生存期（即发生远处复发或任何原因死亡所经历的时间）和总生存期。
结果
患者特征概况
入组患者共5083人，流程见图1。随机分组后，65名参与者因手术切缘不足或阳性被排除。另外共有34名参与者在接受治疗分配后撤回了同意，这些患者被纳入基线特征评估中，但在生存分析时予以排除。此外，对拒绝接受指定治疗的参与者进行意向治疗分析，其中包括402名被分配到化学内分泌治疗的参与者 (16.2%) 和144名被分配到内分泌治疗的参与者 (5.8%)。患者基线特征见表1。
图1. 入组流程
表1. 患者基线特征
辅助治疗
在化学内分泌治疗组中，绝经前患者的首选化疗方案是蒽环类和紫杉类（54%），绝经后患者首选的化疗方案是紫杉烷加环磷酰胺（57%）。在随机分组后的12个月内，12.7%的绝经前患者（化学内分泌组6.3%和内分泌组19.0%）出现卵巢功能抑制（以下称为卵巢抑制）。在内分泌组中，36.6% 40岁或以下的参与者接受了卵巢抑制。
无侵袭性疾病生存
中位随访时间为5.3年，其中有481起侵袭性疾病复发、新原发癌或死亡事件（侵袭性无病生存期的组成部分），相当于总预期事件的58%。治疗组和复发评分之间的相关性在调整了复发评分、绝经状态以及治疗组后不显著（P=0.35）。因此，在复发评分为0-25的N1乳腺癌患者中，复发评分值并未显著预测化疗在无侵袭性疾病生存方面的任何相对益处。在整个试验人群中，我们没有观察到化学内分泌治疗的无侵袭性疾病生存期明显长于内分泌治疗，5年总体无侵袭性疾病生存率为91.6%，见图2A。调整化疗获益和绝经状态后，复发评分是独立的预后因素（复发评分每单位变化的风险比为HR=1.05；95%CI，1.04-1.07；P<0.001）。较低的复发评分与较长的无侵袭性疾病生存期相关。
图2. 复发评分为25或更低的参与者和根据绝经状态（意向治疗人群）的无侵袭性疾病和无远处复发生存率
根据绝经状态分析无侵袭性疾病生存
化疗获益与绝经状态之间在无侵袭性疾病生存期存在显著相关性（P=0.008，用于比较绝经前和绝经后化疗获益）。化疗获益与其他两个分层因素——腋窝手术类型 (P=0.13) 和复发评分类别0-13和14-25 (P=0.89) 之间没有显著相关性。
绝经后患者
绝经后患者的无侵袭性疾病生存期没有显著的组间差异。化学内分泌组的5年无侵袭性疾病生存率为91.3%，内分泌组为91.9%（侵袭性疾病复发、新原发癌 [乳腺癌或其他类型] 或死亡的风险比为1.02；95%CI，0.82-1.26；P=0.89）（图 2B）。化疗的加入并没有使无侵袭性疾病的生存获益（图 3A）。在绝经后患者且意向治疗人群中，未发现显著的化疗获益（风险比为0.97；95% CI，0.77-1.22；P=0.81）。在调整年龄、治疗组、阳性淋巴结数量、肿瘤的组织学分级和肿瘤大小后，复发评分增加一个单位，预后价值仍然显著（风险比为1.05；95% CI，1.03-1.07; P<0.001)。
图3. 复发评分为25或更低且仅接受化学内分泌治疗或内分泌治疗的患者的无侵袭性疾病生存率
绝经前患者
在绝经前患者中，化学内分泌组的5年无侵袭性疾病生存率为93.9%，而单纯内分泌组为89.0%（绝对差异4.9个百分点），具有显著性化疗获益（侵袭性疾病复发、新原发性癌症 [乳腺癌或其他类型] 或死亡的风险比为0.60；95% CI，0.43-0.83；P=0.002）（图2C）。与仅使用内分泌治疗相比，所有亚组使用化学内分泌治疗都具有更大的无侵袭性疾病生存获益（图3B）。阳性淋巴结数量、淋巴结取样类型和复发评分（0-13 或14-25）的风险比相似（图 3B）。在调整年龄、阳性淋巴结数量、肿瘤组织学分级和肿瘤大小后，化疗获益仍然显著（风险比0.60；95%CI，0.43-0.83；P=0.002），其预后价值与复发评分增加一个单位相近（风险比1.06，95% CI，1.02-1.09；P=0.001）。在绝经前患者且意向治疗人群中，化疗在无侵袭性疾病生存期方面具有显著益处（风险比0.53；95% CI，0.37-0.75；P<0.001）。
在回顾性分析中，我们根据四种复发评分类别评估了绝经前参与者的无侵袭性疾病生存率。我们注意到，与内分泌组相比，化学内分泌组患者的5年无侵袭性疾病生存率在复发评分为10或更低的患者中相应增加了4.2个百分点，在复发评分为11～15分者中增加了2.2个百分点，复发评分为16～20分者为7.7个百分点，复发评分为21～25分者为7.2个百分点（表2）。在绝经前患者中，基于持续复发评分的模型显示，化学内分泌治疗仅在复发评分为0-25时优于内分泌治疗。对于50岁或更年轻的绝经前患者的相同复发评分类别，相应的无侵袭性疾病生存率增加分别为6.9个百分点、2.3个百分点、7.1个百分点和10.0个百分点。
表2. 根据复发评分和治疗（意向治疗人群）的无侵袭性疾病生存率
无远处复发生存
在绝经后参与者中，两个治疗组在无远处复发生存率方面没有显著差异（远处复发或死亡的风险比1.05；95% CI，0.81-1.37；P=0.70；5年时的绝对差异0.1百分点；95% CI，-0.8-1.7)（图2E）。相比之下，在绝经前参与者中，与内分泌组相比，化学内分泌组的无远处复发生存率显著增加（风险比0.58；95% CI，0.39-0.87；P=0.009；5年时绝对差异3.3个百分点；95% CI，0.8-5.8）（图2F）。
讨论
我们的试验表明，对于激素受体阳性、HER2阴性、具有1-3个腋窝淋巴结阳性、复发评分0-25的乳腺癌患者，在内分泌治疗的基础上加入辅助化疗后并未表现明显获益。我们发现化疗获益与绝经状态之间存在显著的相关性。在67%的绝经后参与者中，没有看到化疗获益。相比之下，辅助化疗使绝经前患者的无侵袭性疾病生存率相对增加40%，无远处复发生存率相对增加42%。在绝经前参与者中，无论复发评分值如何，所有亚组都看到了化疗获益。然而，绝经前与绝经后两个人群都不支持相对化疗获益随着复发评分值的增加而增加的假设。
绝经前患者的化疗获益是否是由于直接的杀细胞作用或治疗引起的停经仍不清楚。这些机制的贡献可能因年龄而异。既往也有研究显示化疗的年龄依赖性效应，其中化疗获益的幅度在50岁或以下女性中达到5%，而在50岁以上女性中低于1%。我们的试验表明，在绝经前妇女中，化疗在0-25分的复发评分中的相对获益并未随着复发评分的增加而增加。在50岁或更年轻的女性中，随着复发评分的增加，TAILORx在5年时显示出更大的化疗绝对获益（复发评分16-20分的无侵袭性疾病生存率为92.0%-94.7%，复发评分21-25分的无侵袭性疾病生存率为86.3%-92.1%）。
该试验结果显示，有1-3个腋窝淋巴结阳性且复发评分为0-25的绝经后患者能够安全地放弃辅助化疗，而不会影响无侵袭性疾病的生存期和无远处复发的生存期。相比之下，具有1-3个阳性淋巴结的绝经前患者从化疗中获益显著，即使复发评分非常低。
1. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Dec 16;385(25):2336-2347. 2. Krop I, Ismaila N, Andre F, et al. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol 2017; 35: 2838-47.
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