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突变型“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”（KRAS）曾一度被认为不可成药，但近年来它已成为抗癌治疗的一个可行靶点。作为RAS蛋白超家族的成员之一，KRAS可以调控细胞增殖。当被激活时，KRAS上调增殖信号通路；当需要关闭细胞增殖时，KRAS失活。这种精巧的调控机制有助于防止细胞增殖失控和癌症发生。
不幸的是，KRAS的这一关键功能可通过致癌突变（最主要是第12密码子突变）被破坏，导致KRAS组成性激活，造成细胞增殖失控，发生癌症。这种突变在肺癌、结肠癌和胰腺癌等致命的癌症中尤其常见，在这些癌症中，30%-80%的病例会发生突变。
由于其患病率和致癌作用，KRAS长期以来被认为是主要的治疗靶点。然而，它缺乏足够大的“结合口袋”，这给有效抑制剂的研发带来了阻碍，导致批评者称KRAS“不可成药”。
经过40年的研究，首个KRAS抑制剂sotorasib（Lumakras）在CodeBreaK 100临床试验中获得良好效果后，于今年早些时候被批准用于临床。Sotorasib是一种小分子抑制剂，与其他研究性KRAS抑制剂一样，其作用靶点是失活形式的突变KRAS，阻止其转化为活性形式。
值得注意的是，2021年5月sotorasib的获批得益于美国癌症研究协会（AACR）“基因组学证据瘤变信息交换”（GENIE）项目的数据，这是一个国际泛癌现实数据登记处。sotorasib的开发人员使用GENIE项目以及Flatiron健康基金会医学临床基因组数据库，收集了采用现有治疗方法治疗的KRASG12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的人口学特征、缓解率、无疾病进展生存率和总生存率信息。利用这些数据，他们向美国食品药品监督管理局报告，在CodeBreaK 100试验中接受sotorasib治疗的患者的临床结局优于历史上该患者人群接受其他治疗方法的临床结局。
基于这些数据和其他数据，sotorasib获得了加速批准，用于治疗既往已接受过至少一种系统疗法的KRASG12C突变型局部晚期或转移性NSCLC患者。这一批准为治疗晚期NSCLC提供了一种革命性的新方法。晚期NSCLC患者通常都存在KRAS突变，且生存率低。
尽管KRAS抑制剂具有明显的临床疗效，但由于患者最终会产生耐药性，因此该治疗方法对患者的有效性持续时间较短。产生耐药性的机制有几种：
激活上游蛋白——由于sotorasib和其他KRAS抑制剂仅结合并抑制KRAS的非活性形式，癌细胞有一种克服抑制的机制是通过激活上游调控蛋白从而产生更多活性形式的KRAS。活性形式KRAS的存在会触发下游蛋白和信号通路，促进细胞增殖与癌症进展。
激活下游蛋白和信号通路——相反地，癌细胞还可能绕过KRAS，通过关键信号蛋白的突变直接激活下游信号通路。这使得细胞能够不依赖KRAS即发起增殖信号。
抑制抗肿瘤免疫——除了阻断增殖信号外，KRAS抑制剂也有助于刺激抗肿瘤免疫应答组分。为了克服这种效应，癌细胞可能上调免疫抑制蛋白和过程（如免疫检查点），以逃避抗肿瘤免疫，甚至阻碍KRAS抑制剂的临床疗效。
为了提高KRAS抑制剂的有效性和寿命，研究人员想要将KRAS抑制剂与针对这些耐药机制的疗法（比如免疫疗法和上下游信号蛋白抑制剂）联用。
在10月7-10日举行的最新AACR-NCI-EORTC国际分子靶标与癌症治疗虚拟大会上，研究人员分享了将这些方法联用取得的最新临床和临床前成果。
靶向KRAS上游的蛋白从而克服耐药性
ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂
ErbB受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、人表皮生长因子受体3（HER3）和人表皮生长因子受体4（HER4），位于细胞膜上，是KRAS的关键上游激活剂。刺激这些受体激酶升高——随后KRAS激活——是癌细胞对KRAS抑制剂产生耐药性的机制之一。
会议上报告的两项研究探究了泛ErbB抑制剂与KRAS抑制剂联合用药治疗肺癌的可行性。
在其中一个报告中，德克萨斯大学安德森癌症中心的助理教授Jacqulyne Robichaux博士介绍了针对整个ErbB家族的两种抑制剂poziotinib和afatinib（Gilotrif）的临床前评估结果。她证实，KRAS抑制剂导致了4种ErbB激酶全部活化，加用poziotinib或afatinib均可阻止KRAS抑制剂诱导的这些激酶的活化。此外，泛ErbB抑制剂与KRAS抑制剂的协同作用效果显著优于EGFR抑制剂，这说明抑制整个ErbB激酶家族可能比抑制EGFR更有效地克服肺癌对KRAS抑制剂的耐药。
在另一个报告中，加利福尼亚大学戴维斯分校综合癌症中心的医学名誉教授、胸部肿瘤学主任、医学博士David Gandara报告了I期CodeBreaK 101临床试验的结果，该试验评估了泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂afatinib与sotorasib联合用药用于治疗对既往疗法已产生耐药性的肺癌患者的临床疗效。CodeBreaK 101试验也在评估sotorasib与其他药物联用的疗效。
该研究入组了33例在既往治疗中发生了疾病进展的晚期KRAS突变型NSCLC患者，其中5例先前接受的是sotorasib治疗，并在治疗中出现疾病进展。患者被分为两组，每组中每例患者均接受sotorasib给药，同时两组患者再给予不同剂量的afatinib。
第一组中20%的患者和第二组中34.8%的患者对该联合疗法有客观应答，每组中至少70%的患者的病情得到了一定程度的控制。在先前sotorasib治疗期间发生疾病进展的5例患者中，有3例患者在联合治疗后病情稳定。
Gandara在AACR的一份新闻稿中表示：“在既往接受sotorasib单药治疗后疾病发生进展的患者中，sotorasib/afatinib联合用药显示出抗肿瘤活性，病情在很大程度上得到控制，这为HER家族抑制剂与KRAS抑制剂联合用药的原理提供了证据支持。”
SHP2抑制剂
SHP2可将KRAS的非活性形式转化为活性形式。癌细胞可通过增加SHP2的活性来适应KRAS抑制剂，从而导致活性形式的KRAS水平升高。
在会议上报告的一项研究中，BridgeBio Pharma的首席科学家James Stice博士探究了SHP2抑制剂和KRAS抑制剂联合用药的可行性。使用NSCLC异种移植小鼠模型，他发现研究性SHP2抑制剂BBP-398与sotorasib联合用药可协同增加肿瘤消退。BBP-398目前正处于I期临床试验评估阶段。
靶向KRAS下游的蛋白从而克服耐药性
极光激酶A抑制剂
极光激酶A（AURKA）是KRAS下游的一种蛋白，可放大RAS信号。既往的研究表明AURKA的激活与对KRAS抑制剂的耐药性有关，并表明AURKA过表达与RAS信号增强、KRAS驱动的肿瘤发生增加以及预后不良有关。此外，既往研究显示，细胞周期检查点蛋白WEE1的抑制剂可协同AURKA抑制剂诱导细胞死亡。
基于这些既往观察结果，耶鲁癌症中心医学肿瘤学研究科学家Jong Woo Lee博士猜测，AURKA抑制剂与KRAS抑制剂或WEE1抑制剂联合用药，可能有效治疗对KRAS抑制剂sotorasib存在固有或获得性耐药性的癌症。
为了验证这一猜测，Lee及其同事评估了研究性AURKA抑制剂VIC-1911与sotorasib联合用药对于对sotorasib存在固有耐药性的KRAS突变型肺癌细胞的疗效；他们还评估了VI-1911与研究性WEE1抑制剂adavosertib联合用药对于对sotorasib产生了获得性耐药性的KRAS突变型肺癌细胞的疗效。
Lee报告称，与在对sotorasib敏感的癌细胞中使用相同的治疗方法相比，sotorasib加用VIC-1911增加了对sotorasib耐药的癌细胞的死亡，这表明AURKA抑制剂可能有助于克服对sotorasib的耐药性。此外，在KRAS/TP53突变型肺癌异种移植模型中，AURKA抑制剂与WEE1抑制剂的联合用药协同增加了对sotorasib产生了获得性耐药性的KRAS突变型肺癌细胞的死亡，并且协同控制了肿瘤。
Lee总结道：“综上所述，这些研究结果表明，VIC-1911与sotorasib联合用药有望治疗对KRASG12C抑制剂单药治疗存在固有耐药性的肺癌，AURKA抑制剂与WEE1抑制剂的联合用药值得在产生了获得性耐药性的癌症中展开进一步研究。”
靶向丝裂原相关蛋白激酶（MAPK）信号通路
在癌症患者中，KRAS下游的MAPK信号通路通常失调，导致细胞无限制增殖。KRAS抑制剂通常会切断MAPK信号，但是MAPK信号蛋白的突变可能会使癌细胞绕过KRAS，激活依赖于MAPK的细胞增殖。
来自埃默里大学医学院温希普癌症研究所的执行主任、医学博士Suresh Ramalingam报告了CodeBreaK 101临床试验的一个分支的结果，该分支研究了抑制MAPK信号蛋白MEK能否改善对KRAS抑制剂的应答。
该试验评估了trametinib（Mekinist）与sotorasib联合用药对18例KRAS突变型结直肠癌患者和18例KRAS突变型NSCLC患者的疗效，研究人群包括既往接受过和未接受过sotorasib治疗的患者。
据Ramalingam称，在既往接受过sotorasib治疗的患者中，7例结直肠癌患者中有5例、3例NSCLC患者中有2例在接受联合用药治疗时病情稳定。在既往未接受过sotorasib治疗的患者中，11例结直肠癌患者中有8例、15例NSCLC患者中有10例病情稳定。所有亚组的客观缓解率均低于20%，未观察到完全缓解。
Ramalingam总结道：“sotorasib与trametinib联合用药对于KRASG12C突变型实体瘤患者安全且可耐受。”虽然客观缓解率低于既往sotorasib单药治疗的客观缓解率，但Ramalingam指出，“在既往接受过和未接受过sotorasib治疗的患者中均观察到抗肿瘤活性，并且大多数既往接受过KRASG12C抑制剂治疗的患者病情得到了控制。”
考虑将KRAS抑制剂与免疫检查点阻断剂联用
欲了解sotorasib治疗对患者的真实效果，请查看本视频，视频包含了一例接受了sotorasib治疗的患者和AACR主席David A. Tuveson（医学博士、哲学博士、美国癌症研究协会会士）的看法。
KRAS突变型癌症通常有几种免疫抑制机制。研究人员好奇将KRAS抑制剂与免疫疗法（比如免疫检查点阻断剂）联用能否提高KRAS抑制剂的临床疗效。
来自伦敦弗朗西斯·克里克研究所的博士后研究助理Edurne Mugarza博士在临床前模型中评估了该方法的疗效。
Mugarza及其同事首先描述了KRAS抑制剂单药治疗对抗肿瘤免疫的影响。结果表明，用KRAS抑制剂MRTX1257处理KRAS突变型癌细胞可降低免疫抑制细胞因子的表达，并增加干扰素刺激基因的表达。在小鼠模型中，MRTX1257给药导致肿瘤微环境的组成发生变化，免疫抑制性骨髓细胞数量减少，免疫激活抗原呈递细胞数量增加，T细胞浸润和活化增加。这些结果表明，MRTX1257单药治疗可缓解KRAS突变型肿瘤中存在的一些免疫逃避机制。
Mugarza及其同事还观察到，在使用MRTX1257治疗的肿瘤中，T细胞耗竭标志物的表达和免疫检查点蛋白的表达均增加。因此他们推断，将MRTX1257与免疫检查点阻断剂联用，可能会改善处于免疫抑制微环境的肿瘤的应答。
然而，在患有“冷”肿瘤（处于免疫抑制微环境的肿瘤）的小鼠中进行试验时，KRAS抑制剂与抗PD-1检查点抑制剂联合给药，与MRTX1257单独给药相比，未显示出更好的治疗效果。但是在“热”肿瘤小鼠中，与任一单药疗法相比，联合给药大大提高了“热”肿瘤小鼠的生存率。
总之，这项研究的结果表明，MRTX1257与免疫检查点阻断剂联用的治疗方法，可以改善治疗效果，但仅适用于先前存在抗肿瘤免疫的肿瘤。
Mugarza说：“我们的研究具有非常重要的临床意义。”并指出，他们在免疫抵抗性肿瘤中的发现，突显出这些肿瘤患者需要替代的治疗方案。
展望
总之，这里介绍的这些研究，聚焦了种种策略，致力于改善对KRAS抑制剂的长期应答。虽然大量的研究投入促使KRAS抑制剂已经可以投入临床使用——这一壮举一度被认为是不可能的——但在发挥这种革命性疗法的真正潜力之前，仍有很多东西尚需了解。希望后续研究能够很快揭晓以最小毒性产生最大长期疗效的联合疗法。
欲了解sotorasib治疗对患者的真实效果，请查看本视频，视频包含了一例接受了sotorasib治疗的患者和AACR主席David A. Tuveson（医学博士、哲学博士、美国癌症研究协会会士）的看法。
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