帕博利珠单抗治疗伴脑转移NSCLC患者的一项非随机、
开放II期试验的长期随访结果和生物标志物分析
董晓荣 翻译校对
华中科技大学同济医学院附属协和医院胸部肿瘤科
摘要
背景与目的 我们开展了一项帕博利珠单抗用于伴未治疗脑转移的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）或黑色素瘤患者的疗效和安全性的II期试验，旨在评估程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）抑制剂在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的疗效。中期结果已发表，现报道对NSCLC队列的更新分析结果。
方法 这是一项开放性、单中心、II期试验。纳入标准：年龄≥18岁，诊断为晚期NSCLC并伴有≥1个5 mm-20 mm脑转移病灶，既往从未治疗或之前放疗后进展，无神经系统症状，不需要激素治疗且美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）<2分。患者每2周接受一次帕博利珠单抗（10 mg/kg）治疗。队列1为程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）≥1%的患者，队列2为PD-L1<1%或未评估的患者。主要终点是脑转移患者缓解比例。所有经治患者均纳入疗效与安全性终点的分析。该研究已结束入组，并于Clinicaltrials.gov登记注册，注册号为NCT02085070。
结果 2014年3月31日-2018年5月21日，共42例患者接受治疗。中位随访时间为8.3个月（IQR：4.5个月-26.2个月）。队列1的37例患者中11例有脑转移缓解[29.7%（95%CI: 15.9%-47.0%）]。队列2未观察到缓解。治疗相关的3级-4级不良事件（adverse events, AEs）包括2例肺炎、1例全身症状、1例结肠炎、1例肾上腺皮质功能不全、1例高血糖症和1例低钾血症。6例（14%）患者发生了治疗相关的严重不良事件，包括肺炎、急性肾损伤、低钾血症和肾上腺皮质功能不全。没有观察到治疗相关死亡病例。
结论 帕博利珠单抗治疗PD-L1≥1%的NSCLC伴脑转移患者有效，且对所有纳入的未经治疗的脑转移患者安全。需要进一步探索免疫治疗用于NSCLC合并CNS转移。
【关键词】 非小细胞肺癌；脑转移；免疫治疗；帕博利珠单抗
GLOBOCAN2018癌症报告[1]显示，肺癌是中国以及全世界发病率最高和死亡率最高的癌种，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%，是肺癌的主要组织学类型，大多数患者就诊时已处于中晚期。近年来肺癌精准治疗进展迅速，靶向治疗、抗血管生成治疗及免疫治疗等精准治疗方式层出不穷。肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，抗血管生成治疗逐渐引起人们关注，但接受抗血管生成单药治疗的患者并未得到明显预后改善。随着程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）抑制剂、程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）抑制剂等相关药物获批，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）已成为肺癌领域的研究热点，很大程度地改善了部分肺癌患者的预后，但接受ICI单药治疗人群的缓解率较低，如何扩大免疫治疗响应人群是目前亟待解决的问题[2]。免疫治疗的响应和肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的免疫浸润状态有关，而抗血管生成药物治疗不仅参与微环境中异常血管的重构，调节肿瘤免疫细胞浸润，还能逆转TME的免疫抑制状态[3]。因此，本文将阐述抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的应用，分析联合治疗的作用机制，汇总相关临床研究的最新进展，分析该联合模式在晚期NSCLC患者中应用的可能性及前景。
前言
诊断为IV期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的患者有超过1/4合并脑转移[1]。尽管放疗仍然是主要的治疗方式，有研究表明全身治疗对控制神经系统疾病（central nervous system, CNS）有效[2]，然而大部分局限于有高缓解率和好的CNS穿透性的靶向治疗领域[3,4]。
程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）抑制剂单用[5]或联合化疗[6,7]已作为一线标准治疗用于晚期NSCLC患者，然而免疫治疗的大部分试验均排除了未经治疗脑转移患者。实际上相比PD-1抑制剂，放疗有以下局限性：局部治疗毒性更大，尤其是全脑放射治疗（whole brain radiation therapy, WBRT）[8]；大于1/3的患者可发生放射性坏死[9]；全身肿瘤负荷较大的患者通常不能承受系统治疗的延迟而去接受脑部的局部治疗。因此，我们发起了一项帕博利珠单抗用于伴未治疗脑转移的NSCLC患者的临床试验，旨在评估PD-1抑制剂治疗该类患者的有效性和安全性。我们之前报道了帕博利珠单抗治疗脑转移有效的早期数据[10]，现更新该研究结果包括远期生存和相关生物标记物。
方法
研究设计和人群
这是一项双队列、单中心II期试验，纳入诊断为IV期NSCLC或黑色素瘤伴有≥1个5 mm-20 mm脑转移病灶的患者，既往从未治疗或局部治疗后明确进展。目前公布的数据是该研究NSCLC队列的更新结果。之前的报道总结了该研究的中期分析[10]且黑色素瘤组的最终结果已发表[11]。要求患者既往治疗线数不限，但需要未应用过PD-1或程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂。其他入组标准包括年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG） <2分、无神经系统症状、不需要激素治疗、预期寿命>3个月。应用改良后实体瘤疗效评价标准（Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST）标准[12]评估≥5 mm的CNS靶病灶；全身疾病不做要求。要求患者有正常的骨髓、肝脏和肾功能。合并活动性自身免疫疾病的患者需要过去3个月内接受全身治疗，严重自身免疫疾病史或综合征需要全身激素或其他免疫抑制剂治疗的患者需排除；排除白癜风、缓解的儿童哮喘或过敏、稳定激素替代治疗的甲状腺功能减退症或干燥综合征的患者。之前接受过CNS的放疗患者可以入组，但需在研究开始前至少2周完成放疗。病灶>20 mm或肿瘤在脑部局部（例如在语言区、运动皮质和脑干）生长导致出现症状的患者在帕博利珠单抗初始治疗之前需立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery,SRS）干预。排除软脑膜疾病患者。集中应用免疫组化检测NSCLC患者的PD-L1表达[13]，PD-L1表达者进入队列1进行治疗。队列2是研究期间所加一组，作为探索性队列用于评估未检测到PD-L1表达或没有检测的NSCLC患者，要求纳入前应接受过以铂为基础的化疗。对两队列的有效数据分别进行分析。
该研究经耶鲁人类研究委员会批准后实施。参加之前，所有受试者均提供书面知情同意书。全部的试验计划见原著附录p9-64。
流程
患者每2周接受一次帕博利珠单抗（10 mg/kg）治疗，直至24个月或疾病进展（无临床获益）或出现不能耐受的毒性。剂量和疗程选择是基于对研究进行时的所有可及数据分析之后的决策。出于安全性考虑，4周时行脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查（例如评估CNS中是否有快速进展或水肿）；研究开始后每8周行脑部MRI和胸、腹部及骨盆计算机断层扫描（computed tomography, CT）用于疗效评估。采用mRECIST标准评估脑部的疗效，最多纳入5个脑转移病灶的长径的总和。病灶的长径至少为2倍的MRI截面厚度，且最长径需≥5 mm。临近研究开始前接受局部治疗的病灶不能用于评估帕博利珠单抗的疗效。全身疗效采用RECIST 1.1进行评价。当地影像学评估由了解患者既往局部治疗史的神经放射科医生和脑外科医生共同完成，选择符合条件的之前没有放疗过的靶病灶。未进行中心影像学复核。
每次治疗前均进行实验室检查监测骨髓、肝脏和肾功能，每8周进行甲状腺功能检查。每2周采用常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0版本评估不良事件（adverse event, AE），并由治疗研究者判断与研究药物的相关性。试验期间不能减少药物剂量，如因AEs可停药至12周。一旦AEs好转至0级-1级和激素（如果应用）减量至强的松≤10 mg或等效剂量，治疗应重新开始。以下情况须中止治疗：疾病进展无临床获益、症状恶化、脑部MRI提示病灶急性进展风险或新发或加重的水肿、出现神经系统症状或局部治疗后全身并发症、帕博利珠单抗所致的不可控的毒性、出现严重并发症、受试者要求、死亡或申办方终止研究。尽管影像学证据提示疾病进展，经治疗有临床获益的患者可在继续研究治疗的同时加用局部处理治疗进展的CNS或全身病灶。不管是否发生了进展或治疗中止（例如因毒性反应），继续脑部和全身的疗效评估直至出组。试验期间接受过放疗的病灶此后不再用于疗效的评估。
为了进一步研究，即刻收集试验治疗前脑或脑外转移灶的肿瘤组织学标本并保存。如果研究治疗前即刻收集的标本不足以检测，应用既往保存标本进行检测。PD-L1免疫组化采用FDA批准的22C3 pharmDx kit试剂盒进行测定，并于一家CLIA认可的中心实验室的Dako Link 48平台完成。半定量评分由经训练的病理学家采用亮视野显微术进行，并单独进行肿瘤和间质细胞PD-L1表达百分比的评估。与之前发表的文章相同[14,15]，采用多重定量免疫荧光和AQUA法测定肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）包括主要的B细胞和T细胞群的水平。采用我们之前报道的PanCancer Immune Profiling Panel（NanoString Technologies）产品[15]对770个免疫相关mRNA转录本的靶向转录组进行分析。所有的检测均使用福尔马林固定的石蜡组织（formalin-fixed paraffinembedded, FFPE），分析包括队列1和队列2的患者。
结局
试验的主要终点是中枢神经系统脑转移缓解[部分缓解（partial response, PR）或完全缓解（complete response,CR）]患者占所有符合条件患者的比例。次要终点包括获得总缓解率患者的比例。总缓解率的定义为在任何转移灶（CNS或全身）获得PR或CR的患者比例。脑部病灶采用mRECIST标准判定，全身疾病采用RECIST标准判定。无进展生存期定义为帕博利珠单抗起始治疗至进展（脑部采用mRECIST标准，全身疾病采用RECIST标准）或死亡的时间。总生存期定义为帕博利珠单抗起始治疗至死亡的时间，生存期的研究结果截止至最后随访的日期。其他次要终点是采用CTCAE 4.0版本评价所有接受了研究药物的患者的安全性和毒性。探索性终点指标包括作为临床疗效预测因子的PD-L1表达和其他生物标志物。
统计分析
本研究的主要终点指标是获得脑转移缓解的患者的比例，假设与帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的NSCLC患者获得全身缓解的比例一致，为25%[16]。如果真实缓解率为25%，计划纳入44例患者至队列1，在单侧检验α=10%显著性水平上有80%的把握度可证实获得脑转移缓解的患者的比例超过10%。成功的最低标准是置信区间的下限超过10%，如果至少10例患者有确切的脑转移缓解，证实试验成功。
定时监测研究有效和无效。随着NSCLC晚期一线PD-1抑制剂联合化疗的广泛应用，本研究于2018年5月21日在队列1有37例患者完成治疗后由研究者提早结束。队列2则有10例患者按计划完成了治疗并作为探索性研究。分类变量用百分比表示，连续变量用中位数和四分位数间距表示。连续变量间的比较采用Wilcoxon秩和检验，分类变量间的比较采用Fisher精确检验。生存终点用乘积极限法（Kaplan-Meier method）计算，将2018年10月19日作为生存的截止日期。事后探索性分析包括基线人口学特征的亚组分析、获得全身缓解的患者比例、放射性坏死的评估、CNS疾病的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和缓解的持续时间。基线变量对生存终点的影响是事后探索性分析，采用Cox比例风险模型进行评价。比例风险假定采用Schoenfeld残差检验。不同组之间生存曲线采用时序检验（Log-rank test）。凡是至少接受过1次剂量试验药物治疗的患者均纳入研究终点的评估。若患者初始试验治疗后影像学资料不足，则不能纳入疗效的评估。进一步分析是探索性的，方法学的细节描述见原著附录p1。所有的检验均为双侧且显著性水平为0.05，采用R语言3.6.1版本进行统计。本研究在Clinicaltrials.gov登记注册，注册号为NCT02085070。
结果
2014年3月31日-2018年5月21日，共筛选71例NSCLC患者并治疗了42例：队列1共37例、队列2共5例（图1）。未被入选的原因在原著附录p1中列出。36例患者（86%）病理组织学为腺癌，8例患者（20%）有肿瘤相关癌基因变异（例如：EGFR、ALK或HER2），既往研究提示检查点抑制剂治疗对该类患者疗效有限[17]。患者基线特征见表1；入组前脑部放射治疗的细节描述见原著附录p1。
帕博利珠单抗中位使用5.5个周期（IQR: 4.0-16.3）。队列1共37例PD-L1阳性的患者，11 例[29.7%（95%CI :15.9%-47.0%）]有明确的脑部转移灶缓解（7例PRs和4例CRs）。这符合预先设定的试验成功标准即超过置信区间的下限10%。另外4例患者脑部疾病稳定（stable disease,SD）（2例未经证实），16例疾病进展（progressive disease,PD），且有6例因快速全身进展无法获得足够CNS的影像学资料而未评估。所有的脑部转移灶缓解发生在第一次或第二次疾病评估扫描时，中位缓解时间为1.8个月（IQR: 1.7个月-2.4个月）。事后分析显示11 例CNS缓解的患者持续缓解（duration of response, DOR）的中位时间为5.7个月（IQR:4.0个月-17.7个月），只有1例CNS缓解者在研究最后一次MRI检查时查见脑部疾病进展。队列2患者的细节描述见原著附录p1。图2A显示的是两组队列的每例患者最佳的脑部转移灶和全身缓解情况。脑部靶病灶的特征、患者癌基因改变、后续CNS治疗的信息、和基线特征与脑部转移灶缓解的相关性的细节描述见原著附录p2。
队列1 的3 7 例患者中有11 例[ 2 9 . 7 %（9 5% C I :15.9%-47.0%）]见全身缓解。有27例同时进行了CNS和全身疗效的评估，其中有6例结果不一致。在这些病例中，3例（11 .1%）脑部病灶进展而全身缓解，而另外3例则正好相反。全身DOR的中位时间为6.9个月（IQR: 3.7个月-22.4个月）。图2B比较了脑部和全身缓解的时机和持续时间。图2C显示了患者全程的变化。所有缓解结果不一致的患者生存时间>6个月，其中3例全身PR而脑部PD的患者中有2例生存时间超过了2年。
数据锁定时，中位随访时间为8.3个月（IQR: 4.5-26.2个月）。队列1的37例患者中，有31例疾病进展或死亡，中位PFS为1.9个月（95%CI: 1.8个月-3.7个月，图3A）。事后分析示CNS的中位PFS时间为2.3个月（95%CI: 1.9-NR），CNS疾病无进展生存1年的患者占比为33%（95%CI: 19%-56%，原著附录p3）。直至数据锁定时37例患者中有26例患者死亡，总生存期（overall survival, OS）的中位时间为9.9个月（95%CI:7.5个月-29.8个月，图3B）。OS 1年和2年的估计值分别为40%（95%CI: 30%-64%）和34%（95%CI: 21%-54%）。基线特征对OS的影响总结在原著附录p3。
该研究中帕博利珠单抗的毒性特点与其他PD-1抑制剂治疗NSCLC患者的研究一致（表2）。神经系统的AEs（不论归因）大部分为1级-2级，除了1例认知功能障碍、1例癫痫发作、1例中风为3级，所有均考虑与研究药物不相关。有6例与药物相关的严重不良事件：2例肺炎、1例急性肾损伤、1例结肠炎、1例低钾血症和1例肾上腺皮质功能不全。42例患者中有4例（9.5%）因药物相关毒性而中止治疗。26例患者死亡，未收集死亡病例的具体原因，但无死亡病例考虑与治疗相关。发生放射性坏死的细节描述包括在原著附录p3中。
34例患者有可用的肿瘤组织用于PD-L1和TIL分析，32例为试验治疗前的活体组织检查即时获得标本，2例为介入性治疗的保存标本。只有4例样本来自脑转移病灶，其余均来自疾病的全身部位。肿瘤间质/免疫细胞内PD-L1表达≥1%的患者较PD-L1表达<1%的患者有更长的OS[中位OS 11 .0个月（95%CI: 8.73-NR）vs 2.73个月（95%CI: 1-NR），P=0.031，原著附录p4]。肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中位OS数值上较高，但是没有统计学意义[中位OS时间11 .43个月（95%CI: 8.93-NR）vs 4.83个月（95%CI: 2.8-NR），P=0.074；原著附录p4]。PD-L1表达与缓解或PFS之间无统计学意义的相关性（原著附录p5）。CNS有疾病缓解的患者特征见原著附录p6。
我们采用多重定量免疫荧光法分析基线TILs对临床结局的影响。被测定的TIL细胞群的升高与较长的OS相关，但结果未达到统计学意义（原著附录p7）。TILs的水平与缓解或PFS之间无统计学意义的相关性。
我们也利用Nanostring平台对23个肿瘤样本实施了目标mRNA免疫特征分析。正如原著附录p7展示的，与无缓解患者相比，经帕博利珠单抗治疗缓解的患者的肿瘤组织显示出多种促炎性基因的高表达，包括关键效应分子和趋化因子如颗粒酶B（Granzyme-B, GZMB）、C-X-C Motif Chemochkine 9（CXCL9）、C-X-C Motif Chemokine 10（CXCL10）和颗粒溶素（Granulysin, GNLY），错误发现率（false discovery rate, FDR）P<0.05。没有发现目标mRNA与PD-L1表达之间存在显著相关性（原著附录p8）。
讨论
该研究发现NSCLC伴未经治疗或进展性脑转移患者可从帕博利珠单抗的全身治疗中获益。尽管该研究提早结束，我们能够证实有29.7%的PD-L1阳性的NSCLC患者获得了脑转移缓解，符合该研究的主要结局终点。该队列患者存活率超过了NSCLC伴脑转移患者生存率的历史记录，历史2年生存率为14.3%[1]。
PD-1轴抑制剂的随机临床试验已改变了NSCLC的治疗现状[16,18]。这些研究总体缓解率与我们的研究相当，表明脑转移同脑外疾病一样可从抗PD-1治疗中有相似可能性的获益。据我们所知，这是第一项聚焦于肺癌伴脑转移人群测试免疫治疗疗效的研究。有研究已证实免疫治疗单用[5,19,20]或联合化疗[21]可使NSCLC伴脑转移患者获益，但这些报道为大型试验的亚组分析，不能评估对CNS疾病的疗效。有几个扩展项目和观察性研究观察单药PD-1或PD-L1抑制剂治疗NSCLC患者发现伴脑转移与无脑转移两组临床结果（包括有效性和安全性）是相似的，突显了PD-1和PD-L1抑制剂对CNS疾病患者是有效的[22-25]。
本研究的局限之一是我们只纳入了脑转移病灶大小在5 mm-20 mm之间的患者，这样选择的原因是为了避免肿瘤生长所致的神经损害。此外，我们没有评估有神经系统症状或需要激素治疗的患者。我们也没有患者停药之后的治疗数据，因此我们不知道是否需要再次尝试免疫治疗。另一个重要的研究局限是这是一个单臂试验，缺少脑转移患者全身加放射治疗的对照组，无法做出哪种治疗策略更佳的确认结论。
在此项研究中，限制CNS疾病于更小、无临床症状的病灶是考虑患者安全性，尽管大部分患者经历了脑部病灶的进展。我们每8周应用MRIs评估脑部的疗效（出于安全性考虑试验开始后4周完善MRI检查），发现在中位时间1.8个月后可观察到脑转移病灶的缓解。病情未缓解的患者可及时增加恰当的挽救性治疗。在决定是否继续局部或全身治疗之前，患者治疗策略的调整需要考虑肿瘤组织学、生物标志物（即：变异情况、PD-L1表达）、大小、部位和症状学。
我们发现肿瘤细胞和间质细胞均表达PD-L1并与延长的OS有相关性。采用定量多元免疫荧光法测量的主要TIL子集细胞的水平与临床结局无统计学意义的相关性，可能与样本量有限、分析的技术或其他生物学因素有关。经帕博利珠单抗治疗缓解的患者存在几个与获得性抗肿瘤效应有关的已知效应器和肿瘤相关的趋化功能有关的关键促炎性基因的显著升高[26-28]。这些分析的一个重要局限是患者人群的异质性，很多患者之前未接受治疗，而有些患者之前接受一种或多种治疗，这些可能影响肿瘤的免疫环境。此外，大部分患者的检测组织来源于全身部位，这些组织与脑转移病灶相比有不同的微环境[29]。我们也不能评估肿瘤突变负荷，有研究证实可从免疫治疗中获益。与其他部位的疾病相比，脑转移病灶中的肿瘤突变负荷可能较高[30]。需要对这些指标和特征做更进一步的研究，旨在证实是否可作为疾病和治疗的预测性指标。
总之，与全身作用相似，帕博利珠单抗治疗NSCLC的脑转移病灶有效，可使部分患者生存期延长。单用免疫治疗的潜在获益是同时治疗所有病灶，这可减少放疗所致毒性反应，包括放射性坏死在内的发生率。有必要进行联合治疗的研究如其他免疫治疗、放疗或化疗，旨在提高NSCLC伴脑转移患者的缓解比例。
研究背景
PD-1轴抑制剂的免疫治疗可使NSCLC患者得到显著和持久的缓解，然而，大部分试验排除了NSCLC伴脑转移的患者。我们以NSCLC、脑转移和PD-1或PD-L1为检索词检索PubMed从2009年1月1日至2019年12月26日之间发表的文章。我们发现病例报告和小的病例系列分析证实了免疫治疗应用于既往未治疗的NSCLC伴脑转移患者有效。只有一篇来自本研究的中期前瞻性试验数据初步证实了PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于CNS患者有效。
现我们报道帕博利珠单抗治疗NSCLC伴活动性脑转移且肿瘤组织PD-L1表达≥1%的患者的最终结果和长期随访。我们证实帕博利珠单抗可使CNS疾病缓解，缓解速度与脑外肿瘤相似，总生存率超过了NSCLC伴脑转移患者生存率的历史记录。我们也提供了安全性数据显示该组患者对治疗耐受性好。
免疫治疗PD-1轴抑制剂在CNS是有效的，且治疗NSCLC伴脑转移患者是安全的。治疗NSCLC伴脑转移，尤其是病灶小、无症状的患者，帕博利珠单抗可能是一个选择。然而需要更多的研究来证实是否单用PD-1抑制剂、联合其他药物或联合放疗是最佳的治疗策略。
专家点评
在首诊晚期NSCLC患者中，大约有10%-20%发生脑转移（brain metastasis, BM），而在晚期NSCLC的治疗过程中，也有50%的患者会发生脑转移。脑转移是终末期疾病患者延续生存的过程中难以逾越的屏障。肺癌脑转移的治疗目前主要是在全身治疗基础上联合局部治疗，手段有限，效果不尽如人意。
传统认为大脑是免疫豁免器官，大分子单抗类药物例如PD-1/L1抑制剂难以通过血脑屏障（blood-brain barrier,BBB），但是随着研究的深入，发现了沿硬膜窦排列的功能性淋巴管，可以转运脑脊液中的淋巴细胞到颈深淋巴结。并且随着脑转移瘤的出现，颅内免疫微环境会发生变化，淋巴细胞会广泛浸润，其中包括细胞毒性T细胞和免疫抑制细胞。此外，颅外病灶内经PD-1/L1抑制剂激活的T淋巴细胞通过颈深淋巴结进入中枢神经系统，是脑转移肿瘤产生免疫应答的关键因素。上述研究为免疫药物PD-1/L1抑制剂用于脑转移患者提供了理论基础。
该研究是首个针对BM-NSCLC的PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）试验，用于晚期NSCLC并伴有≥1个5 mm-20 mm脑转移病灶患者，研究结果显示，队列1 37例PD-L1阳性的患者，11 例[29.7%（95%CI: 15.9%-47.0%）]有明确的脑部转移灶缓解（7例PRs和4例CRs），达到了研究的预设终点。提示与全身作用相似，帕博利珠单抗用于NSCLC伴脑转移患者有效。
此外，对KEYNOTE-001、-024、-042等研究的汇总分析显示，有稳定BM患者（n=293）和无BM患者（n=2,877）接受帕博利珠单抗治疗的临床获益相似（OS: HR=0.83 vs 0.78; PFS: HR=0.95 vs 0.91）；客观缓解率（objective response rate,ORR）：26.1% vs 25.8%；治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）：66% vs 67%；对KEYNOTE-021G、-189和-407的汇总分析表明，在NSCLC伴BM患者中，帕博利珠单抗联合化疗临床获益优于单独化疗，结果与无BM患者相似。在接受联合治疗的BM患者中，观察到OS改善（HR=0.48 vs 0.63; 95%CI: 0.32-0.70）和PFS（HR=0.44; 95%CI:0.31-0.62），ORR增加（39.0% vs 19.7%）。此外，KEYNOTE-189最新分析报告了非鳞状NSCLC患者BM亚组（n=108, 17.5%）的生存数据，观察到帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比的显著生存获益（中位OS：19.2个月 vs 7.5个月；HR=0.41；95%CI：0.24-0.67）。
目前抗PD-1/L1免疫治疗在肺癌脑转移患者中的研究还相对较少，初步数据显示，免疫疗法对脑转移患者的疗效与无脑转移患者的疗效相似，其具体作用机制有待充分阐明。
由于脑组织标本难以获取以及原发灶和转移灶之间的异质性，脑转移的研究无疑是巨大的挑战。精准治疗时代，亟需探索一种方法，能够在最佳条件下，简单、无创、动态获取颅内病灶数据。此外绝大多数关于脑转移患者的研究是亚组分析和观察性研究，迫切需要更多的大型和前瞻性临床试验，来验证何种治疗策略针对脑转移最有效、最安全。期待更多数据的发表助力改善NSCLC脑转移患者的生存。
致谢
感谢默沙东（中国）投资有限公司王曦辰和延艳为本文翻译提供学术支持，感谢上海北翱医药科技有限公司为本文提供辅助编辑工作，感谢默沙东（中国）投资有限公司的支持。
版权声明
本文原文“Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial”，首次发表在《Lancet Oncology》，2020，21（5）：655-663。本次二次发表已取得首次发表期刊的版权转让书，对原文进行翻译，不涉及一稿多投及侵犯版权等问题。
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