Robson教授在Journal of Clinical Oncology杂志上以一份病例为线索，详细梳理了非BRCA1/2致病基因改变的乳腺癌的管理及相关支持文献，有理有据，翔实细致。【肿瘤资讯】将其整理成文，供各位同行参考。
病情介绍
47岁女性，未绝经，乳腺肿块1.2厘米，家族中姑母诊断为绝经后雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，奶奶诊断为卵巢癌。超声引导穿刺活检示中分化浸润性导管癌，免疫组化ER 99%，PR 55%，HER2+1。胚系突变检测发现ATM致病变异（PV），c.538C>T（p.Gln180TER）。接下来拟讨论局部治疗是行乳腺保留还是双侧乳腺切除术。
诊疗挑战
2013年美国允许对癌症易感性的胚系改变进行检测，大规模测序的快速发展降低了检测成本，多基因检测迅速成为评估遗传风险的标准方法，并发现了除BRCA1/2以外的许多胚系改变。二份报告显示约8%女性乳腺癌患者携带PV，BRCA1和BRCA2改变最常见，2.7%为CHEK2、ATM和PALB2的PV，另有许多其他基因改变。这些发现给临床提出新的问题：非BRCA PV女性乳腺癌患者的治疗显然不能等同于BRCA PV患者；对于这些患者家族中未发病女性缺少明确建议，因为这些PV与BRCA1、BRCA2、PTEN和TP53的高外显PV不同，为中度外显，发病风险2-5倍；某些基因（如NBN）是否与乳腺癌相关还存在争议；许多基因的确切致病风险很难明确，如何有效监测也不明确，NCCN经验性推荐以20%发病风险作为阈值。总之携带中度外显基因PV患者和未发病者的最恰当的管理方式并不明确。
文献汇总
女性乳腺癌患者胚系PV非常普遍。Huang等人对癌症基因组图谱研究中招募的1076例患者的胚系数据进行分析，PV占9.9%，但研究中的致病性定义为对基因功能有影响，而功能显著改变的PV并不完全支持该基因导致癌症易感性的结论。研究表明，人类携带250-300个基因功能缺失改变，其中多数与个体疾病无关。癌症遗传学家已就乳腺癌的高外显基因达成共识，即5倍相对风险（BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN和CDH1），导致常染色体显性癌症综合征，发病风险可通过谱系分析评估。最近才鉴定的PALB2，发病风险4~8倍（80岁时平均乳腺癌风险53%），因此认为PALB2是高外显基因。
全基因组研究确定的常见变异（单核苷酸多态性[SNP]）单独增加乳腺癌发病的风险较小，但统计学显示与乳腺癌发病相关，实践中不应使用单个常见变异预测乳腺癌风险，尽管与多基因风险评分（PRSs）有很强相关性，目前PRSs已纳入商业检测，但其临床用途尚不清楚。
高外显基因和普通SNP间存在一组中等外显基因，小于1%的普通人群携带这些基因PV但其乳腺癌风险增加2~5倍。由于中等外显，这些基因PV不能通过谱系分析确定，因其通常不会导致可识别的孟德尔遗传模式。这些基因是较强的乳腺癌风险因素，通过与其他因素相互作用促进乳腺癌的发生，如家族史、遗传背景、乳腺密度及传统乳腺癌风险因素。如何识别哪些基因属于中等外显乳腺癌易感基因一直是一个挑战，近期乳腺癌联盟协会发表了对80000多例女性乳腺癌的大型对照分析显示，有一系列基因与乳腺癌相关，尤其是BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2和ATM；其他有报道但未被证实的基因包括BRIP1、FANCC、FANCM、MRE11A、NBN（包括Slavic起始变异657del5 [c.657_661del, p.Lys219fs]）、RAD50、REQL和RINT1；已知的家族性癌症综合征基因（如CDH1、STK11和TP53）的乳腺癌风险低于预期，可能源于这些综合征较易识别而被移除研究。尽管研究规模很大，但一些基因与乳腺癌的相关性仍不清楚，如BARD1、MSH6、RAD51C和RAD51D，相对风险一般<2.1，只有部分研究支持其具有相关性，BARD1、RAD51C和RAD51D与ER阴性（ER-）或三阴性乳腺癌密切相关，但与总体风险缺乏明确相关性。
中等外显基因PV乳腺癌的风险调整
CHEK2是首个鉴定的中等外显基因，源于北欧发现的一种常见的致病起始变异（c.1100del，p.Thr367fs），致病风险2.34倍（95%置信区间，1.72~3.20）。其后对CHEK2中该变异和其他PV的研究表明，将其纳入实践面临挑战，因为各个研究中CHEK2的预估相关风险变化较大。CHEK2还存在一些改变，如CHEK2 c.470T.C （p.Ile157Thr），其风险与SNP风险相似。
CHEK2以外的中等外显基因受传统风险因素影响的程度尚无研究，某些基因（如BRCA1、BRCA2、PALB2和CHEK2）相对于一般人群的风险随着年龄增长而下降，但无充分证据表明适用于其他中等外显基因。有假说认为，引起ER+乳腺癌的基因（ATM、CHEK2和PALB2）和引起ER-乳腺癌的基因（BARD1、RAD51C和RAD51D）相比，更易受到生育风险因素的影响。
越来越多研究显示，中等外显基因PV乳腺癌风险受遗传背景影响，如PRSs，CHEK2 PV很好的体现了这一点，这也适用于ATM和PALB2。Gao等人的文章进一步评估了PRS对ATM PV、CHEK2 PV和PALB2 PV携带者的影响，PALB2 PV携带者终生（80岁）风险>20%，无家族史且PRS 10%携带者的风险21.5%，有家族史且PRS 90%携带者的风险59.5%。CHEK2 PV和ATM PV携带者，无家族史且PRS 10%携带者的风险12.8%（ATM）和15.2%（CHEK2），有家族史且PRS 90%携带者的风险40.9%（ATM）和46.6%（CHEK2）。31.3%无家族史的CHEK2 PV携带者终生乳腺癌风险低于20%，有家族史的携带者中，ATM占21.2%，CHEK2占10.1%。
中等外显基因PV女性的二重癌风险
1. 乳腺癌
有限数据表明，中等外显基因PV与二重同侧或对侧乳腺癌（CBC）风险相关，CHEK2 c.1100del是最常见导致二重癌的PV。ATM PV不增加CBC风险，即使是放疗后。没有数据显示PALB2 PV携带者CBC风险增加，也无数据表明中等外显基因PV患者保乳治疗后同侧肿瘤复发风险增加。
2. 卵巢癌
多项研究表明，PALB2与卵巢癌风险增加相关，这种风险相似于姐姐诊断为卵巢癌的女性发生卵巢癌的风险。通常认为CHEK2不增加卵巢癌风险，但有二项研究比较了卵巢癌患者与公共数据库人群的PV，显示卵巢癌风险增加了2.25~2.85倍。BARD1与卵巢癌风险增加并无明显相关性。
BRIP1、RAD51C和RAD51D是明确的中度外显卵巢癌易感基因，由于PV罕见，风险预估变化较大。有研究将这些基因的PV发生率与公共数据库比较，得出BRIP1、RAD51C和RAD51D的点预估比值比（ORs）分别为4.94、5.59和6.94。最近一项大型研究评估了RAD51C（相对风险7.55）和RAD51D（相对风险7.60）PV的风险，预估80岁时卵巢癌绝对风险分别为11%和13%，有卵巢癌家族史女性的预估绝对风险更高。
3.胰腺癌
家族性胰腺癌中也发现了ATM PV，1.8%前瞻性确诊患者携带ATM PV。一项研究比较了3030例胰腺癌患者和公共数据库的PV发生率，点预估OR值5.71，接近BRCA2的OR（6.20）。另一项研究中，PALB2 PV的胰腺癌OR值2.37，但未能得到证实。
治疗汇总
1. 手术
目前无证据表明，携带ATM PV、CHEK2 PV、PALB2 PV、BARD1 PV、RAD51C PV和RAD51D PV女性患侧肿瘤复发或对侧乳腺二重恶性肿瘤风险增加。
由于BRIP1、NBN和其他基因在乳腺癌发生中的作用尚不清楚，预期这些基因PV并不增加患侧肿瘤复发风险。因此，携带中等外显基因PV的女性，在其他情况允许时可考行保乳治疗（BCT）。尽管理论上存在隐忧，但ATM PV患者放疗后CBC风险增加并不明确，因此ATM PV患者也应考虑BCT。
有限证据表明，CHEK2 PV与CBC风险的一定程度增加有关，这些风险实际上可能受遗传背景（PRS）影响，也可能受内分泌治疗影响，因为大部分CHEK2相关乳腺癌是ER+。尚无数据表明，携带ATM、PALB2或其他基因PV女性的CBC风险大到需要行对侧乳腺预防性切除。值得注意的是，PALB2风险与BRCA2类似，但有关PALB2 PV女性的CBC风险研究尚不充分，此类患者考虑预防性对侧乳腺切除是合理的，特别是年轻且有显著乳腺癌家族史的患者。
2.全身治疗
研究表明，CHEK2 PV患者的预后较无CHEK2 PV患者差，但辅助治疗决策仍应遵循现有的治疗路径，不应受CHEK2 PV的影响。尚无证据表明，其他基因PV的存在可导致更差预后或影响辅助治疗决定。许多中等外显易感基因的产物在DNA损伤修复途径中发挥作用，PARP抑制剂对胚系BRCA1和BRCA2突变乳腺癌有效，TBCRC048研究表明，奥拉帕利对携带胚系PALB2 PV转移性乳腺癌疗效很好，但对CHEK2或ATM PV乳腺癌无效。PARP抑制剂对携带其他基因PV乳腺癌的疗效尚无研究，但目前多认为对RAD51C PV和RAD51D PV乳腺癌有治疗作用。
其他肿瘤风险管理
尽管PALB2和ATM可能与卵巢癌风险适度增加有关，但风险程度类似于一级亲属患卵巢癌的女性，绝经前减低风险输卵管卵巢切除术（RRSO）不太可能获益。携带高风险BRCA2 PV患者的RRSO通常推迟到45岁，PALB2和ATM PV患者的手术则推迟到绝经时，BRIP1、RAD51C和RAD51D PV患者的卵巢癌风险较高，应积极考虑45-50岁进行RRSO。胰腺癌筛查获益尚未确定，专业协会建议对已有一级亲属患有胰腺癌且携带ATM PV或PALB2 PV者应考虑胰腺癌筛查。
未受影响亲属的管理
携带中等外显基因PV但未发病的亲属应行遗传咨询和症状前检测。ATM、CHEK2或PALB2 PV未发病女性的平均终身风险超过20%，除乳腺X线或增强乳腺X线检查外，还应行MRI强化监测，建议40岁开始监测，更早开始可能有更多获益，特别是有显著乳腺癌家族史时。目前商业检测实验室可提供经PRS校正的绝对风险预估，但由于缺乏前瞻性验证，所以单纯基于校正绝对风险低于20%而放弃加强监测并不明智，特别是有家族史时。其他基因如BARD1、BRIP1、RAD51C、RAD51D和NBN改变的女性，应根据乳腺癌家族史进行恰当随访。
通常，中等外显基因PV所致乳腺癌风险不足以支持进行减低风险乳腺切除术（RRM）。此外PRS校正研究表明，大部分携带ATM PV和CHEK2 PV女性的终身发病风险低于需MRI监测的阈值20%，因此对这些女性进行减低风险手术并不适合。但在可靠的验证研究发表之前，使用PRS校正风险预估决定RRM时应谨慎。对于PALB2 PV女性可考虑RRM，特别是有显著乳腺癌家族史时。对于无家族史的PALB2 PV女性，终身风险≤30%时进行RRM过于激进。
总结
基因检测发现大比例乳腺癌患者携带PV，高外显基因PV的癌症风险和管理已非常明确，但风险适中基因的最佳实践还不清楚。一般而言，携带中等外显基因PV乳腺癌的治疗类似于无PV患者，但有些基因与卵巢癌或胰腺癌风险相关性较强时则需要干预。未发病女性家庭成员应接受癌症遗传咨询，了解最新的风险结果和管理建议。多数情况下，未发病女性的乳腺癌风险并不足以高到需要考虑RRM，但MRI监测通常是恰当的，对于某些PV需要考虑RRSO。本例患者接受了局部切除和前哨淋巴结活检，最后分期是pT1cN0M0，21基因复发评分16，给予辅助抗雌激素治疗并转诊接受辅助放疗。
Robson M. Management of Women With Breast CancER and Pathogenic Variants in Genes OthER Than BRCA1 or BRCA2. J Clin Oncol. 2021，39（23）：2528-2534. doi：10.1200/JCO.21.00999
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