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【2021 ASH每日播报】第63届ASH大会精彩不断！第四日重点内容速看

2021年12月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

万众期待之下，第63届美国血液学年会（ASH）已于2021年12月11日~14日以线上结合线下的形式正式召开。在这个血液界最高规格的会议上，多项重磅研究结果公布。【肿瘤资讯】聚焦线上会议现场，第一时间对本次大会当日发布的重磅研究进行报道。当地时间14日是会议最后一天，诚邀您一览前沿进展！

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聚焦LBA（Late-Breaking Abstracts Session），一领最具影响力研究

【LBA-1】POLARIX研究：在既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中比较Polatuzumab Vedotin联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(pola-R-CHP)与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)的结果

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汇报人：Hervé Tilly
汇报时间：2021 年 12 月 14 日，星期二，上午 9:00 至上午 10:30

研究概要

在III期POLARIX研究（NCT03274492）中，研究者比较了先前未经治疗的DLBCL患者分别接受Pola-R-CHP和R-CHOP治疗的疗效和安全性。

结果显示，经过28.2个月的中位随访后，Pola-R-CHP组与R-CHOP组相比，PFS更有优势。Pola-R-CHP组2年PFS率为76.7%，而R-CHP组为70.2%。与R-CHOP相比，EFS更支持Pola-R-CHP。Pola-R-CHP与R-CHOP治疗结束时PET-CT CR率无显著差异（78.0% vs 74.0%；p=0.16）；但Pola-R-CHP组的DFS比R-CHOP组更持久（HR 0.70；95%CI:0.50～0.98）。两个治疗组之间的OS无差异。安全性方面，Pola-R-CHP组与R-CHOP的安全性状况具有可比性，包括3～4级不良事件（57.7% vs 57.5%）、严重不良事件（34.0% vs 30.6%）、5级不良事件（3.0% vs 2.3%）和不良事件所致的剂量减少（9.2% vs 13.0%）。Pola-R-CHP组与R-CHOP组的周围神经病变发生率和严重程度相似（任何级别，52.9% vs 53.9%；3～4级，1.6% vs 1.1%）。对于DLBCL一线治疗，Pola-R-CHP联合用药与R-CHOP相比，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%，安全性相似。

【LBA-2】克隆造血的纵向动力学与自然史

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汇报人：Margarete A Fabre
汇报时间：2021 年 12 月 14 日，星期二，上午 9:00 至上午 10:30

研究概要

研究分析了来自385例老年人的1593份血液DNA样本，每份样本在约13年期间采样多达5次。在此期间，研究人员使用深度靶向测序来鉴定和追踪697个CH克隆。研究人员发现大部分克隆(92.4%)在老年期间以稳定的指数速率扩增，能够准确预测未来的克隆生长(测得的克隆与预测的克隆大小的平均绝对误差：3.5%)。不同的突变驱动了大幅不同的生长率，DNMT3A和TP53突变显示出最低的平均年生长率(约5%)。其他常见驱动基因突变(TET2、ASXL1、PPM1D和SF3B1)的克隆扩增率大约是该突变率的两倍，即约10%/年。扩增最迅速的是携带SRSF2-P95H突变的克隆，其生长速率超过50%/年。大多数热点突变，包括DNMT3A-R882突变，与同一基因中其他突变相比，与生长更快无关。携带相同驱动突变的不同克隆生长每年变化 +/-5%，成比例地影响“缓慢”驱动突变。结合纵向队列结果，研究人员揭示了不同的克隆行为模式。在竞争日益激烈的寡克隆背景下，DNMT3A突变克隆优先在生命早期启动和扩增，并在老年时表现出生长缓慢。相反，TET2突变能够在整个生命过程中找到相当一致的克隆，并在不同年龄推动更稳定的生长。与DNMT3A相比，与其他基因不同，U2AF1和SRSF2-P95H突变驱动的CH仅在生命晚期启动，并表现出最快的扩增动力学。分析发现与CH快速生长相关的突变也与AML进展风险较高相关(调整r2=0.55，p=0.004)，并且在AML和骨髓增生异常综合征(MDS)中具有最强的选择压力(调整r2=0.19，p=0.002)。总体而言，上述结果揭示了CH的发生发展，并为体细胞突变、衰老和克隆选择之间的相互作用提供了基本见解。

【LBA-3】Fitusiran，一种研究性靶向抗凝血酶的siRNA血友病治疗药物：在无抑制物的甲型或乙型血友病患者中评价疗效和安全性的3期研究的首个结果(ATLAS-a/B)

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汇报人：Alok Srivastava
汇报时间：2021 年 12 月 14 日，星期二，上午 9:00 至上午 10:30

研究概要

Fitusiran是一种经皮下(SC)给药的试验性siRNA治疗药物，靶向抗凝血酶，增强凝血酶生成潜力，并在血友病患者中（无论是否存在抑制剂）重新平衡止血作用。本文汇报了一项在A型或B型血友病（无抑制剂）患者中比较fitusiran预防治疗与因子浓缩剂按需(OD)治疗的疗效和安全性的Ⅲ期研究(ATLAS-a/B；NCT03417245)的结果所有主要和次要终点均达到。特别是，在体内无凝血因子抑制物的严重A型或B型血友病患者中，与OD治疗相比，每月一次80 mg SC fitusiran预防治疗的ABR、AsBR和AJBR(均约90%)显著降低。出血减少与HRQoL的显著改善相关。发生的TESAE事件与之前确定的fitusiran风险一致。为了进一步提高fitusiran的效益-风险分析，目前正在进行的临床研究中评估单剂量和频率均降低的改良方案。

【LBA-4】整合基因组分析确定UBTF串联重复是儿科急性髓系白血病的亚型定义病变

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汇报人：Masayuki Umeda
汇报时间：2021 年 12 月 14 日，星期二，上午 9:00 至上午 10:30

研究概要

儿童急性髓系白血病(AML)由于复发率高，常常预后不佳，但导致儿童AML复发的分子基础尚未得到充分确证。研究人员使用RNA测序(RNA-seq)、全基因组测序和靶标捕获测序对136例复发的儿童AML病例进行了整合分析。结果显示，UBTF-TD AML常见于青春期早期（中位年龄：12.6岁）。UBTF-TD与其他复发性融合癌蛋白相互排斥，如NUP98和KMT2A重排，但经常发生FLT3-ITD(44.4%)或WT1突变(40.7%)。UBTF-TD的中位变异等位基因分数(VAF)为48.0%（范围：9.7～66.7%）。转录组数据集的tSNE分析显示，UBTF-TD AML与NPM1突变体和NUP98-NSD1 AML亚型具有相似的表达模式，包括NKX2-3和HOXB簇基因。总之，这些发现表明UBTF-TD是儿童AML的一种独特亚型。UBTF-TD表达促进集落形成活性和细胞生长，产生具有持续母细胞样形态的细胞。此外，这些细胞的转录谱显示HOXB基因和NKX2-3的表达，与患者的UBTF-TD AML相似，表明UBTF-TD足以诱导白血病表型。在4.3%(45/1035)的儿童AAML1031队列中确定了UBTF-TDs，而在成人AML队列中该改变不太常见(0.9%：3/329，p=0.002).在AAML1031队列中，UBTF-TDs仍然与已知的AML分子亚型相互排斥，常见于FLT3-ITD(66.7%)和WT1(40.0%)突变，核型或三体。AAML1031队列中UBTF-TDs的存在与不良结局相关。中位总生存期，2.3年和MRD阳性；多变量分析显示，UBTF-TD和WT1是FLT3-ITD + AML内总生存期的独立风险因素。总之，研究证明了UBTF-TD定义了以前缺乏明确致癌驱动因子的AML的一个独特亚型。虽然不依赖于亚型定义的致癌融合，但UBTF-TD AML与FLT3-ITD和WT1突变、青少年年龄和不良结局相关。这些改变已被标准的生物信息学方法认识不足，但对于未来儿童AML的风险分层至关重要。

【LBA-5】rFVIIFc用于首次免疫耐受诱导(ITI)治疗的疗效：全球前瞻性VerITI-8研究的最终结果

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汇报人：Lynn Malec
汇报时间：2021 年 12 月 14 日，星期二，上午 9:00 至上午 10:30

研究概要

VerITI-8(NCT03093480)是rFⅧFc针对首个ITI的前瞻性研究，是reITIrate(NCT03103542)ITI研究的后续研究。研究结果显示达到指标的周平均时间(IQR)分别为7.4(2.2～17.8)周、6.8(5.4～22.4)周和11.7(9.8～26.2)周(即耐受前2.7[2.3～6.0]个月)。1名受试者取得部分成功(抑制剂滴度和IR均为阴性)≥66%)，、平均(IQR)ABR(n=13)总体为3.8(0～10.1)。 rFⅧFc是第一个在历史产生高滴度抑制物、A型血友病、处于首个ITI受试者中拥有前瞻性研究数据的EHL FⅧ。在48周的的评估时间范围内，rFⅧFc展示了快速耐受(中位时间为11.7周，即2.7个月)，几乎2/3受试者有持久的反应，耐受性良好。优化ITI以根除抑制物仍然是一个优先的治疗方案。

【LBA-6】Tisagenlecleucel与原发性难治性或复发性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤二线标准治疗的比较：III期Belinda研究分析

汇报人：Michael R. Bishop
汇报时间：2021 年 12 月 14 日，星期二，上午 9:00 至上午 10:30

研究概要

BELINDA(NCT03570892)是一项在R/R aNHL中比较tisa-cel与SOC(标准治疗)作为二线治疗的Ⅲ期、随机化、全球（18个国家）研究。

截至2021年5月6日，322例患者接受随机分组：162例进入tisa-cel组(A)，160例进入SOC组(B)。结果显示中位随访期为10个月（范围：2.9～23.2个月）。在第6周评估时，A组26%的患者发生PD，B组14%的患者发生PD。A组和B组的中位EFS为3个月(HR 1.07; 95%CI, 0.82～1.40; p=0.69)；在第6周时发生PD的A组患者EFS更短。A组第12周的总缓解率(ORR)为46%，B组为43%；两组CR率均为28%。一些患者在第12周达到SD/PD后对tisa-cel应答，未接受其他治疗，但在EFS分析中被计为1例事件。在B组中，81例患者(51%)交叉接受tisa-cel，71例未接受aHCT。在接受缓解评估的72例交叉患者中，tisa-cel的ORR为40%。

A组中84%的患者发生了≥3级不良事件(AE)，B组为90%，包括5%的患者发生了≥3级细胞因子释放综合征(CRS; Lee 2014)和3%的患者发生了≥3级神经系统事件(NE)(CTCAE v5.0)，未发生5级CRS/NE。至CRS和NE发作的中位时间分别为4天和5天；至缓解的中位时间为5天和9天。A组和B组中分别有52例(32%)和45例(28%)患者在研究期间死亡，包括分别有42例(26%)和32例(20%)患者死于PD。A组10例患者和B组13例患者死于AE。

与SOC相比，Tisa-cel作为二线治疗在R/R aNHL患者中没有显示出更高的EFS。可能的影响因素包括研究设计元素，例如A组中可选的PCT桥接治疗，可能延迟tisa-cel输注直至第6周评估后，在对首个PCT应答不足后B组中允许使用不同的PCT方案达到aHCT，以及相关患者特征的不平衡。这项随机III期研究结果提供了细胞治疗在 R/R aNHL中应用情况和未来CAR-T试验的设计

Best of ASH大揭晓

当地时间12月14日12:30，由Benjamin Kile教授和Omar Abdel-Wahab教授共同主持的美国血液学会年会的最佳研究（Best of ASH 2021）也在会议结束前揭晓。按照惯例，Best of ASH单元回顾了今年血液领域的关键研究和前沿进展，汇聚了本次ASH会议所有的最精彩内容及血液领域的重大突破。Best of ASH分为恶性血液病和非恶性血液病两部分，共回顾了24个研究摘要，其中非恶性肿瘤部分10个，恶性血液病部分的14个摘要，一起来看看吧！

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